兩周前，我寫了這篇科普 ， 再次給大家普及了利巴韋林的生殖毒性，又一次呼吁育齡期男女都要遠(yuǎn)離利巴韋林。

我在文章中強(qiáng)調(diào)，根據(jù)國家藥監(jiān)局2023年新發(fā)布的通告 :

女性如果口服或者注射了利巴韋林，停藥后要嚴(yán)格避孕九個月才能備孕； 男性如果口服或者注射了利巴韋林，停藥后要嚴(yán)格避孕六個月才能備孕。

在這篇公眾號文章的評論區(qū)，我看到有網(wǎng)友留言問我 ：

“我們這邊醫(yī)院確認(rèn)手足口都會開這個利巴韋林噴劑可用否？”

我當(dāng)即回復(fù)： 不推薦，因?yàn)樽C據(jù)不足。

之后這位網(wǎng)友說她也這么跟朋友說，但是大家都說醫(yī)生開了就可以用，她也回答不太上來。

這個問題普通家長確實(shí)不太好回答。

鑒于這屆家長的素質(zhì)普遍偏高，我就從專業(yè)藥師的角度給大家提供一個有理有據(jù)的回答模板，供大家以后遇到此類問題時參考。

01

先從病因角度回答，告訴對方手足口病是由多種腸道病毒感染引起的傳染病，截止目前沒有特效的抗病毒藥。

國內(nèi)的證據(jù)可以參考衛(wèi)健委2018年發(fā)布的《手足口病診療指南》(以下簡稱“指南”)，指南中有兩句話可以拿出來解讀一下。

第一句話是 ：

“目前尚無特效抗EV藥物（注意：EV指的是引發(fā)手足口病的腸道病毒英文首字母縮寫）”。

這句話和世界衛(wèi)生組織《手足口病臨床管理和公共衛(wèi)生應(yīng)對指南》中的“手足口病的臨床管理主要是支持性治療，沒有特異性抗病毒藥物”一個意思。

也和美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）官網(wǎng)上陳述的“手足口病的治療主要包括支持性護(hù)理，緩解發(fā)燒或口腔潰瘍引起的疼痛癥狀，以及防止脫水”相一致，即此病沒有特效的抗病毒藥。

截取自CDC官網(wǎng)

好在這個病和流感類似，已經(jīng)有了預(yù)防重癥手足口病的疫苗，而且絕大多數(shù)孩子得了它后，也可以靠自己的免疫力自愈，重癥的孩子屬于極少數(shù)。

這可以用國家疾病預(yù)防控制局發(fā)布的傳染病報(bào)告數(shù)據(jù)加以佐證。

2023年全年，全國總計(jì)報(bào)告手足口發(fā)病人數(shù)超過168萬例，死亡1例。

2024年1-4月，總計(jì)報(bào)告手足口發(fā)病人數(shù)超過15萬，無死亡病例。

根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，手足口發(fā)病高峰集中在6-7月份，預(yù)防重于治療。

數(shù)據(jù)來源：國家疾病預(yù)防控制局監(jiān)測預(yù)警司

繼續(xù)解讀指南。

指南中的第二句話是：

“利巴韋林靜脈滴注早期使用可有一定療效，若使用利巴韋林應(yīng)關(guān)注其不良反應(yīng)和生殖毒性。”

這句話的后半句是國內(nèi)外專家的共識，不用進(jìn)一步解釋。

但前半句“利巴韋林靜脈滴注早期使用可有一定療效”不是共識，指南中沒有提供可靠的證據(jù)支持。

而且，我檢索了很久，也沒有找到支持這半句話的可靠文獻(xiàn)，所以我們會看到在這份指南最后給出的手足口病臨床處置流程圖中，無論是門診治療，還是住院或ICU治療，主要治療部分都沒有利巴韋林的影子。

這從側(cè)面說明，指南制定專家組也認(rèn)同利巴韋林不是治療手足口病的常規(guī)藥物。

手足口病臨床處置流程圖

截取自《手足口病診療指南》（2018年版）

這時候如果你手里剛好有利巴韋林這個藥品，你可能會指著說明書內(nèi)容進(jìn)一步問我：

為什么說明書里寫著 “用于病毒性上呼吸道感染，如病毒性鼻炎、咽峽炎、咽結(jié)膜熱或口咽部病毒感染”，或者說明書里寫著“用于皮膚皰疹病毒感染”？

02

我不得不誠實(shí)地告訴你，這里存在兩類問題你需要知道：

一類問題是有些利巴韋林劑型的說明書需要修訂；

另一類問題則是有些國外沒有劑型的利巴韋林需要更嚴(yán)格的監(jiān)管。

咱先說藥品說明書需要修訂的問題。

如果你讀過我以往寫的科普文章，你可能知道了利巴韋林最早是在1972年由美國研發(fā)上市的。

但因?yàn)樗纳扯拘院腿苎载氀葒?yán)重不良反應(yīng)，國外對這個藥物的臨床使用非常謹(jǐn)慎，只批準(zhǔn)上市了四種劑型，分別是口服的片劑、膠囊劑和溶液劑，以及霧化的吸入劑。

李清芳等研究人員發(fā)表的《利巴韋林兒童應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分析與建議》中，用一張圖表做了國內(nèi)外利巴韋林劑型比較，我截取過來，你可以看一下，一目了然。

截取自李清芳等《利巴韋林兒童應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分析與建議》

對于口服的劑型，國外批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是：

“與干擾素聯(lián)用，用于3歲及以上患有代償性肝病的慢性丙型肝炎患者?！?/strong>

對于霧化吸入劑，國外批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是：

“用于治療呼吸道合胞病毒引起的嚴(yán)重下呼吸道感染的住院嬰幼兒……且僅用于治療嚴(yán)重的下呼吸道感染，因?yàn)榻^大多數(shù)呼吸道合胞病毒感染嬰幼兒病情輕微，有自限性（注：可自愈），不需要住院或抗病毒治療?！?/strong>

我們?yōu)槭裁匆P(guān)心國外批準(zhǔn)的利巴韋林說明書上適應(yīng)癥呢？你可能會有這樣的疑問。

那是因?yàn)楦鶕?jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的《化學(xué)藥品說明書及標(biāo)簽藥學(xué)相關(guān)信息撰寫指導(dǎo)原則（試行）》要求：

“對于仿制藥，藥學(xué)信息原則上應(yīng)與參比制劑信息保持一致?！?/strong>

看不懂這句話？

別著急，等我解釋了什么是“仿制藥”，什么是“參比制劑”你就懂了。

簡單來說，仿制藥就是模仿最早上市的藥品（也叫“原研藥品”）而生產(chǎn)的藥品，參比制劑就是原研藥品。

所以那句話的意思就是仿制藥說明書上的藥學(xué)信息應(yīng)該和原研藥品說明書上的信息一致。

國外批準(zhǔn)上市的利巴韋林片劑、膠囊劑和霧化吸收劑等原研藥品，我們國家藥監(jiān)局把它們列為了參比制劑。

以片劑為例，它的參比制劑是Roche（羅氏）制藥公司生產(chǎn)的、商品名叫做Copegus的利巴韋林片(見下圖)。

截取自國家藥監(jiān)局發(fā)布的《仿制藥參比目錄》（第三十五批）

因此，國內(nèi)上市的與國外劑型一樣的利巴韋林，說明書信息都應(yīng)該與這些原研藥品一致。

換句話說，口服和霧化吸入利巴韋林說明書上適應(yīng)癥的內(nèi)容不應(yīng)該含有“用于治療病毒性上呼吸道感染”以及“皮膚皰疹病毒感染”之類的內(nèi)容，這些劑型的利巴韋林需要修訂說明書。

那國外沒有批準(zhǔn)上市的利巴韋林劑型就可以隨便寫適應(yīng)癥嗎？ 比如注射劑、顆粒劑、噴霧劑、滴鼻劑、氣霧劑等下圖框出來的所有劑型。

截取自李清芳等《利巴韋林兒童應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分析與建議》

答案是不能。

按照我們國家藥品注冊分類，這些劑型的利巴韋林屬于改良型新藥類別，有著更嚴(yán)格的研發(fā)和上市監(jiān)管要求。

根據(jù)藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，在已知活性成分基礎(chǔ)上對藥物結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化的，都屬于改良型新藥。

再根據(jù)《化學(xué)藥改良型新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中對新增適應(yīng)癥的要求：

“應(yīng)提供新增適應(yīng)癥擬定用法用量的選擇依據(jù)……如新增適應(yīng)癥涉及特殊人群，必要時應(yīng)開展特殊人群的PK研究和/或群體PK研究?！?/strong>

這里的PK是藥物代謝動力學(xué)的英文縮寫，指的是藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程。

兒童屬于特殊人群，尤其需要這些研究數(shù)據(jù)確保兒童用藥安全。

所以你看，這類國外沒有劑型的利巴韋林，需要做的可不是單純修訂藥品說明書這么簡單。

而是需要把說明書上這些未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的欄目，都用真實(shí)去做的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果填寫進(jìn)去，才能讓我們真正放心給兒童使用。

截取自2022版利巴韋林氣霧劑說明書

綜上所述，最后我再強(qiáng)調(diào)一下結(jié)論：

因?yàn)樽C據(jù)不足，所以我不推薦給患了手足口病或皰疹性咽峽炎的孩子使用利巴韋林。

當(dāng)前正值手足口病和皰疹性咽峽炎的流行高峰期，我希望這份回答模板能夠在這個時候幫助到大家，用有理有據(jù)的理由去說服身邊的朋友，不要給孩子使用利巴韋林。