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在近日的2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，全球性III期關鍵臨床研究IMforte結果重磅發(fā)布，并同步以論文形式登上《柳葉刀》，帶來了ES-SCLC一線維持治療的全新選擇：對阿替利珠單抗聯合化療一線治療后未發(fā)生疾病進展的患者，阿替利珠單抗+蘆比替定雙藥維持治療，對比阿替利珠單抗單藥維持治療，取得了雙主要終點-獨立評審無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）雙陽性結果。這是在ES-SCLC領域首個維持治療取得陽性結果的全球III期研究，是ES-SCLC治療歷程上又一項里程碑式的研究！

程穎 教授

吉林省腫瘤醫(yī)院

一級教授，博士研究生導師，博士后工作站導師

享受國務院特殊津貼，衛(wèi)生部突出貢獻中青年專家

吉林省腫瘤醫(yī)院 惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任

吉林省癌癥中心主任

吉林省肺癌診療中心主任

中國臨床腫瘤學會（CSCO) 監(jiān)事會副監(jiān)事長

北京希思科臨床腫瘤學研究基金會副理事長

國際肺癌研究協會（IASLC）罕見腫瘤（小細胞肺癌）專委會委員

中國抗癌協會小細胞肺癌專委會主任委員

CSCO臨床研究專家委員會主任委員

CSCO小細胞肺癌專家委員會前任主任委員

CSCO非小細胞肺癌專家委員會副主任委員

中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員

中國醫(yī)師協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員

2023、2024年度臨床醫(yī)學領域“全球高被引科學家”

建立維持治療新標準，引領ES-SCLC治療持續(xù)向前

IMforte研究是一項全球、多中心、隨機對照III期關鍵臨床試驗，共納入660例ES-SCLC患者，一線給予阿替利珠單抗+化療誘導治療4個周期，此后對疾病無進展的483例患者按1:1比例，隨機至阿替利珠單抗+蘆比替定維持治療組或阿替利珠單抗單藥維持治療組，治療至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性，本研究不允許組間交叉（Crossover）。

值得注意的是，IMforte研究采用開放標簽設計，且未納入存在中樞神經系統(tǒng)（CNS）轉移的ES-SCLC患者，這兩點都與蘆比替定有關，一方面是因為它的不良反應，如胃腸道和血液學不良事件及處理策略（如使用止吐藥、G-CSF等）較易被醫(yī)生和患者識別，另一方面則是在IMforte研究啟動時，蘆比替定對存在CNS轉移灶患者的臨床獲益尚不明確。

IMforte研究主要療效終點為獨立評審機構（IRF）評估的患者PFS和OS，次要終點則為研究者評估的PFS，客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）等，各項療效數據均從維持治療啟動時開始評估。

IMforte研究設計

在本屆ASCO年會上，IMforte研究的主要結果以口頭報告形式正式公布：阿替利珠單抗+蘆比替定維持治療組患者的mPFS為5.4個月，顯著優(yōu)于對照組的2.1個月，聯合方案維持治療使患者疾病進展或死亡風險顯著下降了46%（HR=0.54, P<0.0001），且各預設亞組獲益整體一致；兩組mOS則分別為13.2個月和10.6個月，聯合方案維持治療使患者死亡風險相對下降27%（HR=0.73, P=0.0174），關鍵預設亞組中觀察到一致的生存獲益。

IMforte研究PFS、OS數據

安全性數據顯示，在阿替利珠單抗+蘆比替定維持治療組患者中位治療時長達到4.1個月，近乎對照組兩倍（2.1個月）的前提下，聯合方案維持治療組發(fā)生的大多數不良事件，尤其是血液學不良事件仍程度較輕，多數僅為1-2級，提示研究要求的G-CSF預處理策略，可有效應對蘆比替定治療相關血液學毒性；雖然聯合方案組的3-4級治療相關不良事件（TRAEs）發(fā)生率稍高，但整體永久停藥率仍較低，反映不良事件大多可管可控。

IMforte研究安全性數據

IMforte研究PFS和OS雙主要終點陽性，實現有統(tǒng)計學意義和臨床意義的顯著改善，再加上治療安全性良好，交出的無疑是一份高分答卷，阿替利珠單抗+蘆比替定方案也即將由此確立一線維持治療新標準的地位。

專家點評

如何提高ES-SCLC患者的生存一直是臨床不斷攻堅探索的難題，盡管ES-SCLC初始治療有效率較高，但大部分患者在誘導治療結束后快速復發(fā)，疾病復發(fā)后進展迅速，預后極差。如何改善ES-SCLC的生存，有效的維持治療被認為是鞏固一線治療成果，延長無進展生存時間，進而提高總生存期的重要策略。多年來，ES-SCLC的維持治療策略不斷在進行探索，在經歷了非常艱難和曲折的歷程后，今年終于迎來了曙光。

一、ES-SCLC維持治療的前世：在困境中的探索

在含鉑雙藥化療作為ES-SCLC標準一線治療方案時代，針對如何尋找適合的維持治療策略進行了多樣的探索，這時的策略是在誘導化療結束后，對于疾病未進展的患者探尋有效的維持治療藥物，但是多年來研究進展一直舉步維艱。

在探索維持治療的早期階段，因為SCLC缺乏更多的抗腫瘤藥物，對標準EC或EP方案化療后，維持治療的探索主要是給予不同化療藥物，幾項研究應用口服依托泊苷膠囊維持治療或者給予拓撲替康等化療藥物維持治療，但均沒有獲得生存獲益。此后，針對抗血管生成藥物在維持治療階段的療效進行了評估，但是無論是大分子的貝伐珠單抗，還是小分子抗血管抑制劑帕唑帕尼等幾項II期研究均未達到主要終點。

隨后，靶向藥物、ADC和免疫藥物也進行了維持治療的探索。在PARP抑制劑方面，應用尼拉帕利維持治療的III期研究結果顯示僅有輕微的PFS獲益，但OS沒有獲益；在早期靶向DLL3的ADC藥物方面，MERU這項III期研究應用Rova-T進行維持治療，由于該藥物的毒性維持治療也沒有顯示出OS獲益，并停止在SCLC的研發(fā)；進入免疫治療時代，CheckMate-451研究作為免疫治療領域第一個，在標準化療4周期結束后，免疫維持治療的III期研究，結果顯示納武利尤單抗單藥或者納武利尤單抗聯合伊匹木單抗作為維持治療，兩組都沒有帶來OS獲益。因此，無論是化療、抗血管生成治療、PARP抑制劑、ADC藥物還是免疫治療，一線采用標準化療結束后給予維持治療均紛紛折戟，維持治療在ES-SCLC一度停滯不前。

二、ES-SCLC維持治療的今生：撥開迷霧見曙光

近年來，免疫聯合化療一線治療ES-SCLC實現了里程碑式的跨越，目前免疫聯合化療誘導治療4~6個周期后，給予免疫單藥維持治療成為標準治療策略。在IMpower133研究的探索性分析中發(fā)現，自維持治療開始阿替利珠單抗組的中位OS和PFS分別為12.5個月和2.6個月，均高于安慰劑對照組的8.4個月和1.8個月，死亡風險和疾病進展風險得到進一步下降（HR為0.59和0.63），意味著在一線ES-SCLC免疫聯合化療帶來的生存獲益基礎上，繼續(xù)免疫維持治療同樣有著重要貢獻。因此，ES-SCLC一線化療聯合免疫治療后，維持治療是提高患者生存的重要探索方向。如何能夠進一步提高維持治療的療效，以及針對SCLC冷腫瘤的微環(huán)境特點，多種以免疫為基礎的聯合治療策略進行了探索。

在免疫聯合化療維持治療方面，此次ASCO年會上報告的IMforte研究采用阿替利珠單抗聯合蘆比替定維持治療。蘆比替定已獲批ES-SCLC二線治療適應證，從作用機制上看，蘆比替定不僅有抑制癌基因轉錄、誘導癌細胞凋亡的主要功能，還在臨床前研究中展現了通過減少巨噬細胞數量、抑制腫瘤新生血管形成、誘導癌細胞免疫原性死亡等方式，正向調節(jié)腫瘤微環(huán)境的作用。在臨床研究方面，I期數據表明阿替利珠單抗聯合蘆比替定作為ES-SCLC二線治療的ORR為58%，患者中位PFS達到4.93個月，提示該聯合方案具有較好的抗腫瘤活性。IMforte研究也是首個在ES-SCLC維持治療階段，成功取得PFS和OS雙陽性結果的III期研究，實現了在IMpower133研究基礎上進一步延長患者生存的目標，在ES-SCLC維持治療領域具有開創(chuàng)性的意義。

在免疫聯合抗血管維持治療方面，DURABLE研究是一項度伐利尤單抗聯合安羅替尼對比度伐利尤單抗維持治療的II期研究，研究顯示從誘導治療開始，度伐利尤單抗聯合安羅替尼維持治療和度伐利尤單抗單藥維持治療組的PFS分別為9.0個月和5.6個月，OS分別為20.4個月和15.4個月，這項研究提示免疫聯合多靶點抗血管藥物維持治療是具有前景的研究方向。此外，我們牽頭進行的ETER701研究，在誘導化療開始時給予安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗四藥聯合治療，然后給予安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗維持治療，PFS和OS分別6.9個月和19.3個月，PFS和OS數據均得到顯著延長，OS延長7.4個月顯著優(yōu)于既往免疫聯合化療一線治療的歷史數據，結果進一步支持免疫聯合抗血管維持治療具有很好的療效和安全性。

在免疫聯合DLL3/CD3雙抗維持治療方面，DeLLphi-303 研究是一項塔拉妥單抗聯合PD-L1抑制劑維持治療ES-SCLC的1b期研究，塔拉妥單抗聯合PD-L1抑制劑維持治療的 PFS 為 5.6 個月，安全性良好，為正在進行的塔拉妥單抗聯合度伐利尤單抗維持治療的III期研究DeLLphi-305研究提供了支持，該研究也可能成為SCLC免疫維持治療的下一個突破口。

在免疫聯合PARP抑制劑維持治療方面，SWOG S1929研究是一項評估阿替利珠單抗聯合他拉唑帕利對比阿替利珠單抗維持治療的II期研究，納入一線阿替利珠單抗聯合化療治療未進展且SLFN11陽性ES-SCLC患者，結果顯示SLFN11陽性患者聯合維持治療PFS有一定獲益趨勢；一項I期研究評估奧拉帕利聯合度伐利尤單抗維持治療的療效和安全性正在進行中，未來仍有待進一步的結果公布。

此外，在免疫聯合放療維持治療方面，一項II期研究在ES-SCLC患者接受阿得貝利單抗聯合化療4~6個周期誘導治療后，對產生應答的患者給予阿得貝利單抗聯合胸部鞏固放療，后續(xù)再給予阿得貝利單抗維持治療。結果顯示，中位PFS為10.1個月，中位OS為21.4個月，接受和未接受胸部放療患者的中位OS分別為22.9個月和13.4個月，與僅接受免疫單藥維持治療的歷史數據相比，免疫聯合放療鞏固維持治療的模式患者生存數據有一定提高，但仍需III期研究的進一步驗證。

三、ES-SCLC維持治療的未來：探索分子分型和生物標記物指導的治療

在ES-SCLC維持治療策略中，以生物標記物或分子分型指導的維持治療策略將是重要的探索方向。目前，尚沒有生物標志物來指導SCLC維持治療的治療決策。近年來，一些研究對SCLC免疫治療的生物標志物進行了探索，研究結果顯示RB1突變狀態(tài)、MYC表達、腫瘤浸潤淋巴細胞、表觀遺傳異常和腫瘤新抗原等生物標記物可能是SCLC免疫治療潛在生物標志物。在一項臨床前的研究中，研究者發(fā)現SLFN11高表達的細胞系對蘆比替定更敏感，SLFN11低表達鼠模型對蘆比替定的敏感性明顯較低，SLFN11可能預測對蘆比替定的敏感性。這些生物標記物在SCLC的應用還有很長的路要走，仍需要更多前瞻性研究進一步的驗證。

基于分子分型的研究可能為SCLC免疫治療帶來了新的方向。根據關鍵轉錄因子的表達，SCLC可分為不同的轉錄亞型，如SCLC - A、SCLC - N、SCLC - P和SCLC - Y/I等。不同亞型具有不同的生物學特性和治療敏感性，SCLC - Y/I亞型免疫細胞浸潤和檢查點分子表達較高，患者的OS有延長趨勢；SCLC-P亞型則與較差的預后相關。在免疫聯合治療策略中，SCLC-Y/I亞型顯示出預測療效的潛力；SCLC-A和SCLC-N亞型中DLL3表達較高，可能與對Tarlatamab的治療應答有關。但轉錄亞型在預測 ICI 單藥治療效果時存在局限性，多組學整合研究有助于更全面地了解SCLC的生物學特性，分子分型作為免疫治療生物標志物的可靠性還需更多前瞻性臨床研究驗證。

四、總結

蘆比替定聯合阿替利珠單抗維持治療的成功標志著ES-SCLC治療邁出重要一步，新興治療策略的發(fā)展為SCLC維持治療提供了新的機遇，隨著更多創(chuàng)新型藥物在SCLC領域的不斷探索以及研究結果的公布，將為ES-SCLC一線維持治療提供更多治療選擇，未來維持治療的格局可能進一步多元化。如何篩選維持治療的獲益人群，優(yōu)化維持治療的聯合策略仍然充滿著挑戰(zhàn)，隨著對SCLC生物學的深入了解和生物標記物的研發(fā)，未來有望為SCLC患者帶來新的希望。

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