附件1：《多聯(lián)疫苗臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 (征求意見稿)》

一、前言

多聯(lián)疫苗可減少受種者尤其是嬰幼兒的接種次數(shù)，有利于提高綜合接種率和促進(jìn)傳染病防控，具有較大臨床需求和公共衛(wèi)生價(jià)值。世界衛(wèi)生組織（WHO）積極倡導(dǎo)，我國相關(guān)法律也鼓勵(lì)多聯(lián)疫苗研制。

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于 2005 年發(fā)布《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)根據(jù)國內(nèi)外多聯(lián)疫苗研發(fā)及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)等，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則，主要包括立題相關(guān)考慮、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和上市后變更三部分。

根據(jù)現(xiàn)行《中華人民共和國藥典》，聯(lián)合疫苗指由兩個(gè)或以上活的、滅活的病原微生物或抗原成份聯(lián)合配制而成的疫苗，用于預(yù)防不同病原微生物或同一種病原微生物的不同血清型 / 株引起的疾病。聯(lián)合疫苗包括多聯(lián)疫苗和多價(jià)疫苗，多聯(lián)疫苗用于預(yù)防不同病原微生物引起的疾病，多價(jià)疫苗用于預(yù)防同一種病原微生物的不同血清型 / 株引起的疾病。

本指導(dǎo)原則適用于多聯(lián)疫苗的臨床研發(fā)，多聯(lián)疫苗定義基本與藥典相同，建議采用按生物分類學(xué)的 “種（Species）” 進(jìn)行定義，即含有不同種病原體相關(guān)抗原的為多聯(lián)疫苗，主要用于預(yù)防多種疾病。同時(shí)，本指導(dǎo)原則中所稱 “單苗” 是指每種病原體對(duì)應(yīng)的疫苗。針對(duì)目前生物學(xué)分類尚未形成國際共識(shí)的病原體開展研究的，建議參照多聯(lián)疫苗的策略進(jìn)行研發(fā)。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的認(rèn)識(shí)和觀點(diǎn)，不具有強(qiáng)制性法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善和適時(shí)更新。

二、立題相關(guān)考慮

多聯(lián)疫苗與單苗相同，研發(fā)應(yīng)首先從傳染病防控的角度考慮其臨床需求，力求在發(fā)病高峰前建立免疫保護(hù)并有效預(yù)防疾病。但由于多聯(lián)疫苗通常含有兩個(gè)或以上單苗抗原成份，因此在立題時(shí)，較之單苗研發(fā)需額外關(guān)注免疫程序、研發(fā)基礎(chǔ)等相關(guān)內(nèi)容。

（一）免疫程序

需考慮預(yù)防不同疾病所需要的免疫程序及相互間的適配性，即各單苗之間、多聯(lián)疫苗與單苗之間免疫程序的相似程度，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注基礎(chǔ)免疫階段的接種程序。

1. 免疫程序相同

各單苗基礎(chǔ)免疫程序相同時(shí)，可考慮直接開展多聯(lián)疫苗的研發(fā)。其中對(duì)于嬰兒人群，考慮到該人群年齡較小、疫苗接種劑次較為密集等因素，在首劑接種時(shí)間相同的前提下，綜合該人群生理特點(diǎn)，若認(rèn)為各單苗后續(xù)相應(yīng)劑次的接種差異較小，可視為相同免疫程序的，建議提供相關(guān)支持依據(jù)。

2. 免疫程序不同

各單苗基礎(chǔ)免疫程序不同時(shí)，多聯(lián)疫苗的研發(fā)可能需調(diào)整部分單苗的免疫程序以增加適配性。該調(diào)整應(yīng)基于獲益和風(fēng)險(xiǎn)綜合考慮，需關(guān)注對(duì)傳染病防控的影響，尤其是已廣泛應(yīng)用且已獲得較好預(yù)防效果的免疫程序；同時(shí)也需考慮在疾病風(fēng)險(xiǎn)極低 / 不需群體免疫的人群中增加部分單苗接種可能導(dǎo)致的獲益低于風(fēng)險(xiǎn)。

（1）若為首劑接種時(shí)間不同，因涉及適用人群的改變，單苗相關(guān)免疫程序的改變須基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。
（2）若僅為后續(xù)劑次接種時(shí)間不同，應(yīng)具體評(píng)估改變單苗相關(guān)免疫程序是否需臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。
（3）基礎(chǔ)免疫程序部分相同時(shí)，若僅針對(duì)程序相同部分研發(fā)多聯(lián)疫苗，臨床試驗(yàn)中需通過接種相應(yīng)單苗以完成多聯(lián)疫苗不能覆蓋的劑次。若采用其他來源單苗共同完成免疫接種，則需考慮該多聯(lián)疫苗中單苗免疫應(yīng)答的科學(xué)評(píng)價(jià)。

（二）研發(fā)基礎(chǔ)

根據(jù)研發(fā)企業(yè)已有單苗的研發(fā)基礎(chǔ)，多聯(lián)疫苗的研發(fā)主要可分為三種情形：（1）尚無相應(yīng)單苗研發(fā)基礎(chǔ)，擬直接開展多聯(lián)疫苗研發(fā)；（2）部分單苗缺乏研發(fā)基礎(chǔ)，擬同步開展多聯(lián)疫苗和單苗研發(fā)或僅開展多聯(lián)疫苗研發(fā)；（3）相應(yīng)單苗均已具備研發(fā)基礎(chǔ)，擬開展多聯(lián)疫苗研發(fā)。

研發(fā)基礎(chǔ)主要包括各單苗或可借鑒的同類疫苗的臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)的積累程度，其對(duì)于多聯(lián)疫苗研發(fā)時(shí)的獲益 / 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等均存在影響。

目前境內(nèi)外已上市的多聯(lián)疫苗，大多是在相應(yīng)單苗已獲得充分的安全性和有效性數(shù)據(jù)基礎(chǔ)的前提下開展研發(fā)。若在尚無充分的單苗安全性和有效性數(shù)據(jù)的情況下，計(jì)劃直接開展多聯(lián)疫苗研發(fā)或同步開展多聯(lián)疫苗和單苗研發(fā)，可能不利于最大程度保護(hù)受試者的安全、無法觀察單苗聯(lián)合后的相互影響，且同步研發(fā)的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能非常復(fù)雜，會(huì)進(jìn)一步增加臨床研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。研發(fā)企業(yè)需充分評(píng)估研發(fā)的獲益 / 風(fēng)險(xiǎn)和應(yīng)對(duì)能力，明確研發(fā)策略。

（三）其他考慮

多聯(lián)疫苗在立題時(shí)還需從物質(zhì)基礎(chǔ)的角度進(jìn)行必要的藥學(xué)考慮。例如部分單苗的佐劑對(duì)其他不含佐劑單苗抗原成份的可能影響以及相應(yīng)的工藝要求；多聯(lián)疫苗較單苗抗原含量調(diào)整的必要性和合理性；防腐劑、其他輔料 / 非活性成份、穩(wěn)定期和有效期等的影響和考慮等?？蓞⒁娨延械南嚓P(guān)指導(dǎo)原則。

我國現(xiàn)有的麻腮風(fēng)聯(lián)合減毒活疫苗、基于共純化技術(shù)的吸附無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗雖為多聯(lián)疫苗，但研發(fā)、評(píng)價(jià)和實(shí)踐使用均較為成熟。在與其他單苗聯(lián)合進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，可將其作為整體視為單苗開展研發(fā)和評(píng)價(jià)工作。類似的，對(duì)于同一上市許可持有人而言，已上市的多聯(lián)疫苗（包括組分百白破聯(lián)合疫苗），視具體情況也可在后續(xù)更高聯(lián)合程度的多聯(lián)疫苗中視為單苗。

三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（一）通用考慮

疫苗通常用于健康人群，多數(shù)為健康兒童或嬰幼兒，臨床試驗(yàn)對(duì)安全性的考慮和風(fēng)險(xiǎn)控制的要求應(yīng)高于治療用藥物。

1. 總體設(shè)計(jì)
   

   
   若所含單苗需保護(hù)效力證實(shí)有效性但尚未獲得相關(guān)研究數(shù)據(jù)，可考慮采用多聯(lián)疫苗直接開展保護(hù)效力試驗(yàn)。該類試驗(yàn)的設(shè)計(jì)考慮可參照相關(guān)指導(dǎo)原則，但需關(guān)注多聯(lián)疫苗的總體有效性應(yīng)基于對(duì)各單苗有效性的分別評(píng)價(jià)。
   

   
   現(xiàn)有的多聯(lián)疫苗一般采用與已證實(shí)安全性和有效性的單苗開展臨床安全性和免疫原性比較研究，相關(guān)設(shè)計(jì)要素可參照疫苗可比性臨床研究的相關(guān)指導(dǎo)原則。以下主要針對(duì)該類臨床試驗(yàn)進(jìn)行闡述。
   

   
   對(duì)照：一般以相應(yīng)的單苗作為對(duì)照。如具有各單苗聯(lián)合接種（同時(shí)在不同部位接種各單苗）的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，對(duì)照組可采用聯(lián)合接種，否則應(yīng)考慮設(shè)立間隔接種對(duì)照組。如已有相同的多聯(lián)疫苗上市，也可經(jīng)評(píng)估后選擇作為對(duì)照。對(duì)照疫苗選擇的基本原則可參考 ICH E10。

盲態(tài)：臨床試驗(yàn)中應(yīng)盡可能保持盲態(tài)，尤其是當(dāng)使用單苗聯(lián)合接種作為對(duì)照時(shí)，試驗(yàn)組可能需增加安慰劑接種，以保證盲態(tài)的維持。

2. 安全性研究

單苗聯(lián)合接種組受試者存在不止一個(gè)接種部位，可能于各部位同時(shí)發(fā)生相同癥狀的局部不良事件，建議按照不同部位分別計(jì)入例次，更有利于發(fā)現(xiàn)多聯(lián)疫苗可能具有的安全性優(yōu)勢(shì)（如總例次數(shù)的減少）。

多聯(lián)疫苗的安全性數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)應(yīng)結(jié)合臨床意義和耐受性綜合考慮，對(duì)聯(lián)合后安全性的影響進(jìn)行合理的評(píng)價(jià)。

3. 有效性研究

在單苗研發(fā)充分的前提下，多聯(lián)疫苗可能無需重復(fù)開展部分有效性評(píng)價(jià)項(xiàng)目。例如，若 Sabin 株脊灰滅活疫苗（sIPV）已開展野毒株交叉中和試驗(yàn)，且未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合后的中和抗體水平受到影響，則含 sIPV 的多聯(lián)疫苗無需再開展野毒株交叉中和試驗(yàn)。關(guān)于多聯(lián)疫苗的免疫持久性，若單苗已經(jīng)獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，經(jīng)評(píng)估后可考慮減免相關(guān)研究。

一般來說，多聯(lián)疫苗的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與單苗一致，但聯(lián)合后各抗原成份可能相互影響，特殊情況需具體分析，必要時(shí)與藥審中心溝通。

（二）其他考慮

1. 基于單苗研發(fā)基礎(chǔ)的考慮
   

   
   若在尚無相應(yīng)單苗研發(fā)基礎(chǔ)的情況下直接研發(fā)多聯(lián)疫苗，對(duì)安全性和有效性評(píng)價(jià)存在較大挑戰(zhàn)。建議在充分開展臨床前研究的前提下，在早期臨床試驗(yàn)中對(duì)免疫程序和劑量、單苗聯(lián)合接種、安全性風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行全面探索，以最大程度的保障受試者安全。
   

   
   單苗若與多聯(lián)疫苗同步研發(fā)且同時(shí)開展關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施可能非常復(fù)雜。以一個(gè)單苗缺乏研發(fā)基礎(chǔ)為例：除了在研的單苗和多聯(lián)疫苗兩個(gè)試驗(yàn)組，還需至少設(shè)置已上市單苗單獨(dú)接種組（作為在研單苗的對(duì)照組）、單苗聯(lián)合接種組（作為在研多聯(lián)疫苗的對(duì)照）共至少四個(gè)受試者分組，且接種方式不完全相同。若兩個(gè)及以上的單苗無研發(fā)基礎(chǔ)，則相關(guān)試驗(yàn)復(fù)雜程度和盲態(tài)保持難度會(huì)進(jìn)一步增加。同時(shí)，在研單苗和多聯(lián)疫苗存在多個(gè)研究假設(shè)，根據(jù)總體目的可能還需關(guān)注 Ⅰ 類錯(cuò)誤的膨脹和控制。

2. 僅用于加強(qiáng)免疫的考慮

   建議優(yōu)先考慮自基礎(chǔ)免疫開始入組受試者，可確保各組受試者使用相同的疫苗完成基礎(chǔ)免疫以實(shí)現(xiàn)組間均衡性，盡量減少對(duì)于加強(qiáng)免疫評(píng)價(jià)的影響。
   

   
   考慮到加強(qiáng)免疫可能與基礎(chǔ)免疫間隔較長時(shí)間，自基礎(chǔ)免疫開始入組難度大，也可采用自加強(qiáng)免疫開始入組的設(shè)計(jì)。但需考慮加強(qiáng)免前各種客觀因素，如基礎(chǔ)免前免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)免疫所用疫苗、加強(qiáng)免前自然感染等對(duì)組間均衡性及加強(qiáng)免疫結(jié)果可評(píng)價(jià)性的影響。除受試者招募時(shí)應(yīng)予考慮外，也應(yīng)考慮增大樣本量以確保組間均衡性。

四、上市后變更

隨著疫苗上市后大規(guī)模應(yīng)用的數(shù)據(jù)積累和基礎(chǔ)研究的不斷進(jìn)展，多聯(lián)疫苗中所含單苗可能存在變更的情形。相關(guān)變更可能會(huì)對(duì)其他成份產(chǎn)生影響，并可能影響疫苗整體的安全性、有效性。

多聯(lián)疫苗變更的具體要求應(yīng)參考變更相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。針對(duì)不同的變更情形，建議綜合考慮，并制定研發(fā)計(jì)劃。

附件2：《多聯(lián)疫苗臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 (征求意見稿)》起草和修訂說明

《多聯(lián)疫苗臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》起草和修訂說明

一、起草背景及目的

多聯(lián)疫苗可減少受種者，尤其是嬰幼兒的接種次數(shù)，有利于提高綜合接種率和促進(jìn)傳染病防控，具有較大的臨床需求和公共衛(wèi)生價(jià)值。我國現(xiàn)有的《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》于 2005 年發(fā)布，對(duì)于目前多聯(lián)疫苗臨床研發(fā)的指導(dǎo)意義有限。

為進(jìn)一步全面深化藥品監(jiān)管改革，支持疫苗產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，加快推進(jìn)國產(chǎn)多聯(lián)疫苗的研發(fā)與上市，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》等法律法規(guī)中鼓勵(lì)多聯(lián)疫苗研制的相關(guān)要求，按照國家藥監(jiān)局工作部署，藥品審評(píng)中心起草了本技術(shù)指導(dǎo)原則。

二、起草過程

本指導(dǎo)原則最早于 2020 年啟動(dòng)，起草小組梳理并總結(jié)境內(nèi)外多聯(lián)疫苗研發(fā)上市經(jīng)驗(yàn)，分析我國多聯(lián)疫苗研發(fā)實(shí)際需求等，形成初稿，并于 2020 年 11 月首次對(duì)外公開征求意見。隨著近年來科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、認(rèn)知的深入以及經(jīng)驗(yàn)的積累等，起草小組多次就重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容召開專家咨詢會(huì)征求專家和業(yè)界的意見，對(duì)指導(dǎo)原則進(jìn)一步修訂完善。經(jīng)藥審中心內(nèi)部征求意見、部門專業(yè)會(huì)和技術(shù)委員會(huì)審核討論，現(xiàn)形成征求意見稿，擬再次公開征求意見。

三、起草思路

隨著近年來技術(shù)的進(jìn)步、產(chǎn)業(yè)的發(fā)展、新興技術(shù)在疫苗領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用等，研發(fā)企業(yè)對(duì)于多聯(lián)疫苗的研發(fā)熱情日益高漲。本指導(dǎo)原則在現(xiàn)有法律法規(guī)框架下，借鑒國內(nèi)及 ICH 等國外相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則，結(jié)合我國疫苗產(chǎn)業(yè)特點(diǎn)和實(shí)際，本著科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結(jié)合原則起草。針對(duì)多聯(lián)疫苗研發(fā)過程中存在的各種可能情況，從技術(shù)角度闡述對(duì)研發(fā)立題的考慮以及對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等的標(biāo)準(zhǔn)要求，特別是對(duì)多聯(lián)疫苗與單苗研發(fā)存在的不同以及需要額外關(guān)注的內(nèi)容進(jìn)行了充分說明，以期推動(dòng)我國多聯(lián)疫苗規(guī)范、高效地開展研發(fā)，并加快多聯(lián)疫苗的上市進(jìn)程。

四、主要內(nèi)容

本指導(dǎo)原則分為四個(gè)章節(jié)和參考文獻(xiàn)。主要內(nèi)容包括：

第一節(jié) 前言：闡述了制定本指導(dǎo)原則的背景情況、主要目的，并明確了本指導(dǎo)原則僅適用于多聯(lián)疫苗的臨床研發(fā)，同時(shí)進(jìn)一步說明了多聯(lián)疫苗的定義。

第二節(jié) 立題相關(guān)考慮：闡述了多聯(lián)疫苗研發(fā)的立題考慮。與單苗相同的是，應(yīng)首先從傳染病防控角度考慮臨床需求。較單苗需額外關(guān)注的是，各單苗之間、多聯(lián)疫苗與單苗之間免疫程序的相似程度；多聯(lián)疫苗所含單苗的研發(fā)基礎(chǔ)等。同時(shí)，對(duì)于研發(fā)、評(píng)價(jià)和實(shí)踐使用均較為成熟的多聯(lián)疫苗可視為單苗開展與其他疫苗開展臨床試驗(yàn)，如麻腮風(fēng)、百白破疫苗。

第三節(jié) 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：著眼于多聯(lián)疫苗臨床試驗(yàn)的特殊性，分別從總體設(shè)計(jì)、安全性研究、有效性研究等方面闡述了多聯(lián)疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的通用考慮。無論已有單苗的研發(fā)基礎(chǔ)如何，對(duì)多聯(lián)疫苗中各單苗抗原成份的評(píng)價(jià)要求通常與單苗一致；但若在該單苗研發(fā)時(shí)已通過保護(hù)效力證實(shí)有效性，則可通過免疫原性比較評(píng)估該單苗抗原成份在多聯(lián)疫苗中的有效性。此外，對(duì)于不同單苗研發(fā)基礎(chǔ)的情況，多聯(lián)疫苗試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施存在不同的特殊考慮。本指導(dǎo)原則中對(duì)相關(guān)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)的復(fù)雜程度等進(jìn)行了充分的說明。

第四節(jié) 上市后變更：概要性的提出了多聯(lián)苗上市后如出現(xiàn)變更的相關(guān)原則性建議。

五、需要說明的問題

為鼓勵(lì)我國多聯(lián)疫苗研發(fā)，對(duì)于尚無充分單苗研發(fā)基礎(chǔ)，擬直接開展多聯(lián)疫苗研發(fā)或開展多聯(lián)疫苗和單苗同步研發(fā)的，建議研發(fā)企業(yè)充分評(píng)估多聯(lián)疫苗研發(fā)的獲益風(fēng)險(xiǎn)，合理制定研發(fā)策略。鼓勵(lì)研發(fā)企業(yè)隨臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的推進(jìn)及數(shù)據(jù)的積累，加強(qiáng)研發(fā)過程中與藥品監(jiān)管、審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通。

本指導(dǎo)原則中所指的研發(fā)基礎(chǔ)，主要包括各單苗或可借鑒的同類疫苗的臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)的積累程度,可能影響多疫苗研發(fā)時(shí)的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的認(rèn)知和觀點(diǎn)。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善和適時(shí)更新。

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撰寫| Vaccine之家

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice