【寫在前面】：本期推薦的是由浙江工業(yè)大學長三角地區(qū)綠色醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新中心、浙江中醫(yī)藥大學藥學院、浙江省藥理學重點實驗室-中藥治療高血壓及相關疾病研究、浙江工業(yè)大學中藥保健品創(chuàng)新研發(fā)與數(shù)字制造浙江省重點實驗室等研究團隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，多組學揭示壽胎丸通過腸道菌群、全身代謝和母胎免疫改善流產。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Shoutai pill exhibits anti-miscarriage efficacy through tripartite modulation of gut microbiota, systemic metabolism, and maternal-fetal immunity: A multi-omics analysis

背景

壽胎丸（STP）是一種經典的中草藥配方，臨床上用于治療流產，盡管其生物活性成分和藥理機制尚未完全確定。

目的

為了闡明支持STP抗流產功效的生物活性成分和分子機制，我們將光譜分析與多組學分析（包括16S rRNA測序、轉錄組學和代謝組學）相結合，建立了一個新的系統(tǒng)到分子框架，用于破譯傳統(tǒng)的草藥制劑。

方法

使用LC-MS鑒定活性成分。建立流產小鼠模型以評估胚胎丟失率、血清雌二醇（E2）和孕酮（P）水平。光譜效應關系分析將化學成分與其功效相關聯(lián)。通過子宮轉錄組學、16S rRNA腸道微生物群測序、血清代謝組學和分子驗證（qPCR、蛋白質印跡、免疫組織化學）探索了機制見解。

結果

研究發(fā)現(xiàn)，STP可顯著減少胚胎損失并提高血清E2/P水平，STP提取物（STE）顯示出最大的療效。組織病理學分析顯示，STE治療的小鼠子宮內膜蛻膜化得到改善。轉錄組學鑒定出1476個差異表達的子宮基因（434個上調，1042個下調），顯著抑制IL-17信號通路基因。STE上調Foxp3 mRNA，同時下調IL-17、RORγt和NFκB。Western印跡證實STE介導的IL-17/JAK2/p-STAT3/NFκB/IL-6軸的抑制和Foxp3/IL-10蛋白的誘導。腸道微生物群分析表明，STE在門和屬水平上改善了腸道微生物群的組成和豐度。免疫組織化學證實腸道Foxp3+/IL-10+細胞增加，IL-6/RORγt減少。代謝組學鑒定出237種差異調節(jié)的血清代謝物（134種上調，103種下調），這些代謝物與基因表達和微生物豐度密切相關。

結論

STP的抗流產作用是由綠原酸、異綠原酸A、asperosaponin VI等介導的。STP給藥可以恢復腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)，并重新編程宿主代謝。此外，STP給藥通過JAK2/STAT3信號抑制使母胎界面的Th17/Treg細胞比率正常化，從而在妊娠早期穩(wěn)定免疫耐受。這些結果為STP的抗流產機制和生物活性成分提供了新的見解。

圖文摘要

【前言】

育齡婦女卵母細胞質量下降是全球出生率下降的主要原因，長期的孕前壓力和高齡孕婦懷孕率的上升使情況更加惡化。根據(jù)《柳葉刀》雜志的數(shù)據(jù)，自然流產（SA）是這一人口趨勢的關鍵因素，影響了全球15.3%的妊娠，每分鐘發(fā)生44例。在中國，這一不斷升級的公共衛(wèi)生問題需要立即采取跨學科的解決方案。

中醫(yī)主要通過腎精虧虛和沖任經絡功能障礙的視角對SA進行概念化。臨床研究一致認為腎虛證是流產病例中最常見的中醫(yī)診斷模式。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，這種綜合征與激素失調和免疫紊亂有關，包括Th17細胞群增加，IL-17產生增加（反映了促炎狀態(tài)），再加上Treg活性降低和TGF-β分泌減少（表明免疫耐受受損）。從機制上講，IL-17/JAK2/STAT3軸——Th17/Treg平衡的中樞調節(jié)因子——已被提出作為中醫(yī)干預的治療靶點，以解決腎虛相關流產中的免疫失衡問題。壽胎丸是一種經典的中藥方劑，最早由清朝醫(yī)生張喜春在《中西醫(yī)結合記》中記載。如表1所示，該配方由四種中草藥組成——菟絲子（10克）、桑寄生（5克）、續(xù)斷（5克）和阿膠（5克），廣泛用于通過補腎、養(yǎng)血和穩(wěn)定妊娠來治療先兆流產。藥理學研究證實了其調節(jié)雌孕激素軸、增強子宮內膜容受性和促進滋養(yǎng)層侵襲的能力。最近的研究還揭示了其在母胎界面的糖酵解作用。值得注意的是，菟絲子的活性成分。幫助將母體Th1/Th2細胞因子譜極化為支持妊娠的Th2偏向，并上調蛻膜基質細胞中的PR表達。然而，STP的藥效成分和確切作用機制尚不完全清楚，需要進一步研究。

【結果部分】

1.壽胎丸對模型小鼠體征和行為的影響（方差分析統(tǒng)計）。

2.壽胎丸對模型小鼠內分泌功能紊亂的影響。

3.壽胎丸對模型小鼠胚胎丟失率及組織的影響。

4.壽胎丸對模型小鼠血管生成的影響。

5.LC-MS和HPLC分析結果光譜。

6.壽胎丸改善流產的皮爾遜分析熱圖。

7.STE對模型小鼠腸道菌群多樣性的影響。

8.STE對模型小鼠物種組成分析的影響。

9.組間腸道微生物群差異的LEfSe分析直方圖。

10.子宮組織轉錄組的差異分析。

11.GO和KEGG途徑富集分析圖。

12.壽胎丸對血清免疫指標的影響。

13.壽胎丸對JAK2/STAT3通路表達的影響。

14.屬級微生物群與療效指標的斯皮爾曼相關性分析圖。

15.壽胎丸對模型小鼠腸道免疫相關蛋白表達的影響。

16.代謝物PLS-DA和OPLS-DA圖。

17.血清代謝物的火山和熱圖。

18.差異代謝物的KEGG分析圖。

19.差異基因和差異代謝物表達相關熱圖和KEGG通路富集分析。

20.差異代謝物和屬水平微生物群落的皮爾遜相關熱圖。

21.機制圖。

【結論與討論】

綜上所述，本研究采用整合多組學策略，首次證實STP通過多組學整合調控代謝重編程并重塑腸道微環(huán)境。其抗流產作用是通過JAK2/STAT3通路介導母胎界面Th17/Treg免疫平衡恢復實現(xiàn)的。而治療效果則由綠原酸、異綠原酸A、天門冬皂苷VI等生物活性成分介導。未來需通過不同流產模型對這些生物活性成分進行系統(tǒng)性驗證。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權，侵刪！

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