2025年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）年會(huì)在德國(guó)柏林盛大召開，由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士牽頭開展的一項(xiàng)研究者發(fā)起的研究（Investigator-Initiated Trial, IIT）：特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼和GEMOX（吉西他濱+奧沙利鉑）化療新輔助治療可切除、伴高危復(fù)發(fā)因素的肝內(nèi)膽管癌（iCCA）的多中心、隨機(jī)對(duì)照的II/III期臨床研究（ZSAB-neoGOLP）中期分析獲得陽(yáng)性結(jié)果，以最新突破摘要（LBA）口頭報(bào)告形式亮相本屆大會(huì)。施國(guó)明教授詳細(xì)報(bào)告了該研究數(shù)據(jù)，引發(fā)國(guó)際學(xué)者的廣泛關(guān)注和討論。

肝內(nèi)膽管癌（iCCA）是原發(fā)性肝癌中第二常見的亞型，近年來全球發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。 ICCA惡性程度高、預(yù)后差，約70%患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。傳統(tǒng)化療方案生存獲益有限，因此臨床亟需更優(yōu)解。

ZSAB-neoGOLP研究在此背景下應(yīng)運(yùn)而生，它是首個(gè)PD-1抑制劑聯(lián)合靶向治療和化療用于高危復(fù)發(fā)iCCA新輔助治療的多中心、隨機(jī)對(duì)照II/III期研究。該研究旨在評(píng)估可切除、伴高危復(fù)發(fā)因素的肝內(nèi)膽管癌患者中評(píng)估術(shù)前采用特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼和化療（GEMOX方案）新輔助治療的療效和安全性。目前，研究達(dá)到主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼和GEMOX化療的neoGOLP方案新輔助治療可切除、伴高危復(fù)發(fā)iCCA可實(shí)現(xiàn)腫瘤顯著退縮，顯著改善無事件生存期（EFS），中位EFS達(dá)18.0個(gè)月，且安全性可接受。

研究亮點(diǎn)速覽

● 研究達(dá)到主要終點(diǎn)，與未接受新輔助治療的對(duì)照組相比，neoGOLP方案新輔助治療顯著延長(zhǎng)EFS, 中位EFS分別為18.0 vs. 8.7個(gè)月（HR=0.48; P=0.0006）。

● neoGOLP方案新輔助治療后，患者腫瘤退縮明顯，客觀緩解率（ORR）為54.5%，主要病理緩解率（MPR）為19.3%。

● 總生存期（OS）顯示出明顯改善趨勢(shì)，對(duì)照組中位OS為31.4個(gè)月，而新輔助治療組的中位OS尚未達(dá)到（HR=0.43；P=0.0050）。

研究設(shè)計(jì)

研究計(jì)劃納入178例具有復(fù)發(fā)高危因素的可切除肝內(nèi)膽管癌（iCCA）患者，以1：1的比例隨機(jī)分配至試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組患者術(shù)前接受3個(gè)周期的特瑞普利單抗（240mg，IV，Q3W）+侖伐替尼（8mg/天，PO，QD）+GEMOX（吉西他濱1g/m2，D1,8 +奧沙利鉑 85mg/m2，D1；Q3W）新輔助治療，新輔助治療完成后的2-4周內(nèi)行手術(shù)切除。對(duì)照組患者術(shù)前不接受任何抗腫瘤治療，直接行手術(shù)切除。術(shù)后患者接受卡培他濱（2500mg/m2/天，分兩次，PO，D1-14，Q3W）輔助治療8周期。主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的無事件發(fā)生生存期（EFS），次要終點(diǎn)包括ORR、MPR率、病理完全緩解（pCR）率、R0切除率、無復(fù)發(fā)生存期（RFS）、OS和安全性等（圖1）。

圖1 研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

截至2025年2月18日，研究共隨機(jī)入組178例患者（試驗(yàn)組88例，對(duì)照組90例）。中位年齡為59.0歲，男性占比58.4%。絕大多數(shù)患者疾病分期為II-III期，II期、IIIA期和IIIB期患者占比分別為55.6%、18.5%和15.2%。60.1%的患者腫瘤直徑＞5cm，72.5%的患者伴有血管侵犯，14.6%的患者有肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。截至2025年4月30日，中位隨訪時(shí)間為16.9個(gè)月。

腫瘤明顯退縮，中位EFS延長(zhǎng)2倍！neoGOLP方案新輔助治療顯著改善EFS

與對(duì)照組相比，特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼和GEMOX的neoGOLP方案新輔助治療顯著延長(zhǎng)EFS，中位EFS為18.0 vs. 8.7個(gè)月（ P=0.0006），疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了52%（HR=0.48）。1年、2年EFS率分別為62.3% vs. 36.8%、37.3% vs. 24.7%（圖2）。

圖2 EFS生存曲線

新輔助組患者接受特瑞普利單抗+侖伐替尼+GOMOX三聯(lián)的neoGOLP方案新輔助治療后，48 例患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解（PR），ORR為54.5%（95%CI：44.7，66.5）。MPR率為19.3%，pCR率為4.5%。

生存獲益顯現(xiàn)！neoGOLP方案新輔助治療顯示出OS獲益趨勢(shì)

與對(duì)照組相比，neoGOLP方案新輔助治療顯示出OS獲益趨勢(shì)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了57%（HR=0.43；95% CI, 0.23-0.79），對(duì)照組中位OS為 31.4個(gè)月，而新輔助組尚未達(dá)到（P=0.0050）。兩組1年、2年OS率分別為90.9% vs. 77.2%、79.0% vs. 61.5%（圖3）。

圖3 OS生存曲線

特瑞普利單抗+侖伐替尼+GEMOX三聯(lián)neoGOLP方案耐受性良好，未增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)

新輔助治療階段，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為26.4%，無治療相關(guān)死亡事件發(fā)生（圖4）。

圖4 特瑞普利單抗三聯(lián)方案新輔助治療階段的常見TRAE

綜上，該研究中期分析結(jié)果表明特瑞普利單抗+侖伐替尼+GEMOX三聯(lián)neoGOLP方案新輔助治療可切除、伴高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的iCCA患者，可顯著延長(zhǎng)EFS，并展現(xiàn)出潛在的OS獲益趨勢(shì)，且耐受性良好，幾乎所有患者手術(shù)過程安全可行。

文章來源：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

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