編者按：染色體不穩(wěn)定性（CIN）是許多腫瘤的共性弱點(diǎn)，而驅(qū)動(dòng)蛋白KIF18A是維持這類癌細(xì)胞存活的“關(guān)鍵幫手”。因此，KIF18A小分子抑制劑的開發(fā)，有望為CIN陽(yáng)性腫瘤患者帶來(lái)新的靶向療法。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以“一體化、端到端”的CRDMO模式，支持全球合作伙伴的各類新型腫瘤療法研發(fā)。本文將介紹KIF18A抑制劑的作用機(jī)制與近期進(jìn)展。

KIF18A屬于驅(qū)動(dòng)蛋白家族，在細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中調(diào)節(jié)染色體運(yùn)動(dòng)與對(duì)準(zhǔn)，從而維持有絲分裂的穩(wěn)定性。

有研究表明，KIF18A能促進(jìn)多種癌癥的進(jìn)展，尤其是某些染色體不穩(wěn)定性（CIN）水平較高的癌細(xì)胞對(duì)KIF18A抑制尤為敏感。當(dāng)KIF18A功能缺失，原本就存在染色體分離缺陷的細(xì)胞陷入有絲分裂障礙，并且最終死亡。相比之下，KIF18A缺失對(duì)正常細(xì)胞的影響較小，因此這種蛋白成為治療CIN型腫瘤的潛力靶點(diǎn)。

近年來(lái)，圍繞KIF18A的研究不斷升溫，多支團(tuán)隊(duì)正積極推進(jìn)KIF18A小分子抑制劑的開發(fā)。2009年，就有研究報(bào)道了首個(gè)KIF18A抑制劑，其以可逆的方式阻斷KIF18A的運(yùn)動(dòng)。目前，一款名為sovilnesib（AMG 650）的選擇性KIF18A抑制劑正處于臨床試驗(yàn)階段，旨在治療鉑類耐藥性卵巢癌；此外，ATX-295、VLS-1488、GH2616等多款KIF18A抑制劑也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有望為多種晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥帶來(lái)新療法。

圖片來(lái)源：123RF

在藥物化學(xué)中，一項(xiàng)策略是更換分子中的特定原子或基團(tuán)，使化合物在維持生物活性的同時(shí)獲得更優(yōu)的理化性質(zhì)與ADME表現(xiàn)。其中，碳-硅替換能有效調(diào)控脂溶性、代謝穩(wěn)定性等關(guān)鍵性質(zhì)。

在一項(xiàng)近期研究中，研究團(tuán)隊(duì)就在先導(dǎo)化合物中精準(zhǔn)引入硅原子，由此構(gòu)建出一批KIF18A抑制劑。這些分子不僅具備KIF18A抑制活性和針對(duì)驅(qū)動(dòng)蛋白的高度選擇性，還表現(xiàn)出良好的ADME性能。

經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥物化學(xué)優(yōu)化，最終獲得的候選藥物具備了適宜的藥代動(dòng)力學(xué)特征與良好的溶解性。在KIF18A敏感型小鼠模型中，能觀察到顯著且呈劑量依賴性的腫瘤生長(zhǎng)抑制效果。低劑量給藥即可實(shí)現(xiàn)超90%的腫瘤生長(zhǎng)抑制，高劑量組的腫瘤生長(zhǎng)抑制率更是超過(guò)100%，表明腫瘤不僅生長(zhǎng)受控，更出現(xiàn)明顯消退。在整個(gè)近一個(gè)月的給藥期間，所有劑量組動(dòng)物均表現(xiàn)出良好的耐受性。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

綜上，該候選藥物的抗腫瘤作用展現(xiàn)出對(duì)CIN陽(yáng)性腫瘤的選擇性抑制特點(diǎn)，顯示出良好的靶向治療潛力。未來(lái)，隨著選擇性更高、藥代特性更優(yōu)的KIF18A抑制劑出現(xiàn)，這類靶向藥物有望為腫瘤患者提供更多治療選擇。

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