11月26日，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）旗下國家過敏與傳染病研究所（NIAID）聯(lián)合國家癌癥研究所（NCI）在《自然》雜志發(fā)表一篇顛覆認知的研究成果。這項重磅研究題為《抑制性PD-1軸維持高親和力干細胞樣CD8+ T細胞》，首次揭示PD-1信號通路在特定微環(huán)境中具有維持干細胞樣CD8+ T細胞（TSL細胞）活性的關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)認知中PD-1作為單純免疫抑制分子的角色，為破解免疫治療耐藥機制提供了全新思路，或?qū)⒁I(lǐng)下一代精準免疫治療新策略。

背景：癌癥免疫治療的瓶頸與未解之謎

在現(xiàn)代癌癥治療中，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點療法無疑是一場革命。其理論基石在于：程序性死亡受體1（PD-1）通路是T細胞活性的關(guān)鍵“剎車”，通過阻斷這一通路，可以釋放T細胞的抗腫瘤潛力。這一策略在臨床上取得了巨大成功，顯著改變了多種惡性腫瘤的治療格局。

然而，臨床實踐的挑戰(zhàn)同樣嚴峻。相當(dāng)一部分患者對免疫檢查點抑制劑反應(yīng)不佳；更令人困擾的是，許多初始有效的患者最終會產(chǎn)生獲得性耐藥，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。這些臨床困境促使科學(xué)界深刻反思：PD-1通路是否僅僅是一個簡單的“剎車”？

一個核心的未解之謎浮出水面：在腫瘤微環(huán)境持續(xù)的抗原刺激下，那些能夠長期自我更新、并源源不斷補充效應(yīng)T細胞的“種子細胞”——干細胞樣CD8+ T細胞（TSL細胞），是如何被維持的？TSL細胞被認為是免疫治療響應(yīng)的關(guān)鍵，其耗竭被認為是獲得性耐藥的主要原因之一。新興證據(jù)表明，腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）是TSL細胞生成和儲存的“大本營”。但究竟是什么機制在tdLN中保護著這些珍貴的細胞，使其免于過度激活和耗竭，這一問題長期懸而未決，也構(gòu)成了當(dāng)前免疫療法研究的核心瓶頸。

顛覆性發(fā)現(xiàn)：PD-1通路——維系精英T細胞的“保護傘”

這項開創(chuàng)性研究徹底顛覆了PD-1通路單一“剎車”的傳統(tǒng)認知。研究核心論點指出，PD-1通路并非總是T細胞功能的抑制者，而是在特定條件下，與持續(xù)的T細胞受體（TCR）信號協(xié)同作用，成為維持高親和力TSL細胞增殖與自我更新的關(guān)鍵保護機制。

研究明確指出，在腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）中，持續(xù)的抗原結(jié)合并不會像傳統(tǒng)觀念認為的那樣必然導(dǎo)致T細胞的終末分化和耗竭。相反，它能維持TSL細胞的增殖和自我更新。而在這個過程中，抑制性的PD-1通路扮演了至關(guān)重要的角色。它如同一位精密的調(diào)音師，通過微調(diào)TCR信號的強度，防止T細胞因信號過強而“燃燒殆盡”，從而選擇性地保護并擴增那些對腫瘤抗原具有最高親和力的TSL細胞克隆。

因此，將PD-1通路比喻為“保護傘”更為貼切。在淋巴結(jié)這個“訓(xùn)練基地”中，PD-1通路保護著最具潛力的“精英T細胞學(xué)員”（高親和力TSL細胞），防止它們在持續(xù)的“高強度訓(xùn)練”（抗原刺激）中過早分化或凋亡。這個“保護傘”機制確保了機體能源源不斷地產(chǎn)生高效的效應(yīng)T細胞，為持久抗腫瘤免疫提供了可再生的細胞來源。這一發(fā)現(xiàn)將PD-1的功能從單純的“抑制者”提升為抗腫瘤免疫的“維系者”，為我們理解免疫系統(tǒng)的復(fù)雜智慧提供了全新的維度。

研究深潛：3D成像揭示T細胞“保育”微環(huán)境

為了揭開這一深層機制，研究團隊整合了尖端的三維多重免疫熒光成像技術(shù)與精密的生物學(xué)分析，對腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）的微環(huán)境進行了前所未有的“透視”。

三維多重組織成像揭示了胸導(dǎo)管淋巴結(jié)(tdLN)中的晚期抗原呈遞微環(huán)境

首先，研究團隊利用創(chuàng)新技術(shù)“看見”了tdLN的內(nèi)部動態(tài)。 他們開發(fā)了一套優(yōu)化的3D組織染色方案和分布式計算流程，能夠?qū)Π^一百萬個細胞的大型3D組織樣本進行單細胞水平的精細分析。通過對小鼠模型tdLN切片的3D成像，并結(jié)合多種關(guān)鍵蛋白標志物（如干性標志物TCF-1、SLAMF6，活化標志物BATF、PD-1，增殖標志物Ki-67）的染色，研究人員得以精確繪制出不同T細胞亞群的空間分布圖譜及其功能狀態(tài)。

其次，研究揭示了TSL細胞的“保育”微環(huán)境。 在tdLN的T細胞區(qū)，成像技術(shù)捕捉到了由一小部分抗原特異性T細胞（OT-I細胞）與1型常規(guī)樹突狀細胞（cDC1）緊密關(guān)聯(lián)形成的獨特細胞簇。這些簇中的T細胞高表達干細胞樣標志物（TCF-1和SLAMF6）和活化標志物（PD-1和BATF），表明它們正處于一種獨特的“活化干細胞樣”狀態(tài)。

PD-1SSLAMF6+ TSL細胞在tdLN中被獨特保留

深入分析發(fā)現(xiàn)，這些表達高水平SLAMF6的TSL細胞（SLAMF6+ TSL）表現(xiàn)出最強的增殖能力，并且優(yōu)先定位于cDC1密集區(qū)域。這一空間上的緊密關(guān)聯(lián)，以及PD-1和BATF的持續(xù)高表達，有力地證明了即使在初始免疫啟動數(shù)天后，這些TSL細胞仍在接受來自cDC1的持續(xù)抗原信號。

最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，PD-1通路在此過程中發(fā)揮了核心的“保育”作用。它通過精細調(diào)節(jié)持續(xù)的TCR信號，保護了這些高親和力的TSL細胞，使其得以選擇性擴增，并作為效應(yīng)T細胞的可再生來源被長期維持。這一系列發(fā)現(xiàn)共同描繪出PD-1通路在tdLN微環(huán)境中對高親和力TSL細胞的獨特“保育”機制，完美解釋了精英T細胞如何能在持續(xù)的抗原刺激下保持其干性與活力。

雙刃劍效應(yīng)：重新審視抗PD-1療法的潛在代價

這項研究揭示了PD-1通路的雙重作用，也迫使我們必須重新審視當(dāng)前抗PD-1療法的潛在代價——它可能是一把“雙刃劍”。

一方面，PD-1阻斷在短期內(nèi)釋放了T細胞的殺傷力；但另一方面，它也破壞了維持TSL細胞所必需的精細調(diào)控機制。 當(dāng)使用抗PD-1抗體阻斷該通路時，對TCR信號的微調(diào)作用消失，導(dǎo)致那些親和力最高的TSL細胞接收到過強的、不受約束的刺激信號，從而被過早地推向終末分化或凋亡。

這種“殺雞取卵”或“竭澤而漁”式的效應(yīng)，可能正是導(dǎo)致臨床獲得性耐藥的關(guān)鍵原因。雖然短期內(nèi)T細胞活性增強，帶來了腫瘤消退，但其代價是耗盡了體內(nèi)最寶貴、最具長期抗腫瘤潛力的TSL細胞庫。一旦這個“種子庫”被耗竭，免疫系統(tǒng)便失去了持續(xù)補充效應(yīng)T細胞的能力，腫瘤細胞便可能卷土重來，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。

潛在后果

描述

TSL細胞庫耗竭

持續(xù)的PD-1阻斷可能導(dǎo)致高親和力TSL細胞逐漸喪失，削弱機體長期對抗腫瘤的能力。

獲得性耐藥

TSL細胞是持續(xù)補充效應(yīng)T細胞的來源，其耗竭可能導(dǎo)致腫瘤在治療一段時間后出現(xiàn)獲得性耐藥，即腫瘤復(fù)發(fā)且對原治療不再敏感。

腫瘤復(fù)發(fā)

缺乏持續(xù)的、高效的效應(yīng)T細胞供應(yīng)，腫瘤細胞可能逃脫免疫監(jiān)視，導(dǎo)致疾病進展和復(fù)發(fā)。

治療窗口縮窄

隨著TSL細胞的減少，后續(xù)免疫治療的有效性可能大打折扣，限制了患者的治療選擇。

這一發(fā)現(xiàn)深刻解釋了為何部分患者對檢查點抑制劑響應(yīng)不佳，以及為何許多患者在初步緩解后最終會復(fù)發(fā)。簡單粗暴地“解除剎車”，可能在長遠來看破壞了免疫系統(tǒng)賴以取勝的“根基”。

展望：邁向精準調(diào)控的癌癥免疫治療新紀元

基于對PD-1通路雙重角色的全新理解，未來的癌癥免疫治療將不再是簡單的“一刀切”式阻斷，而是邁向一個更加精準、智慧的調(diào)控新紀元。

首先是優(yōu)化PD-1阻斷策略，實現(xiàn)時機與劑量的精細化。 未來的臨床實踐需要探索更智能的給藥方案，例如，精準定義最佳治療窗口，避免在TSL細胞庫尚未建立時過早干預(yù)；重新評估劑量反應(yīng)關(guān)系，尋找既能有效抗癌又能最小化TSL細胞損傷的最佳劑量；或探索間歇性、周期性給藥，為TSL細胞提供“休養(yǎng)生息”的機會，以延長療效。

其次是開發(fā)平衡療效與TSL細胞維持的聯(lián)合治療策略。 未來的研究方向?qū)⒕劢褂趯D-1抑制劑與能夠促進TSL細胞增殖、存活或自我更新的藥物（如特定細胞因子）聯(lián)用，以抵消PD-1阻斷帶來的負面影響。此外，結(jié)合能夠重塑腫瘤引流淋巴結(jié)微環(huán)境、使其更有利于TSL細胞維持的療法，也將是重要的探索方向。

最后，開發(fā)基于TSL細胞狀態(tài)的新型生物標志物，實現(xiàn)精準患者分層。 通過檢測患者體內(nèi)TSL細胞的數(shù)量與功能狀態(tài)（如TCF-1+PD-1+SLAMF6high細胞亞群）、監(jiān)測高親和力TCR克隆的動態(tài)演變，以及評估PD-1通路對TCR信號的調(diào)控效率，醫(yī)生將能夠更精準地預(yù)測患者對治療的反應(yīng)，從而為每位患者量身定制最優(yōu)的個體化治療方案。

總結(jié)

總之，這項研究并非否定免疫治療的巨大價值，而是為其未來的發(fā)展指出了局限性與改良方向。它強調(diào)了免疫系統(tǒng)內(nèi)部精妙的平衡機制，推動我們從將PD-1視為簡單的“剎車”，轉(zhuǎn)變?yōu)槔斫馄渥鳛榫堋拔⒄{(diào)器”的關(guān)鍵作用。通過邁向“精準調(diào)控”的新時代，我們有望開發(fā)出更智能、更持久的免疫療法，最大化地保留患者的長期抗腫瘤免疫力，從而真正實現(xiàn)對癌癥的長期控制乃至治愈。

原文獻：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09440-x

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