羥基羧酸利用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA; Shiina試劑)，催化量的縮合劑(DMAP, DMAPO, PPY, etc)和三級(jí)胺，在溫和的條件下進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯化的反應(yīng)。此反應(yīng)是東京理科大學(xué)的Isamu Shiina教授在1994年率先報(bào)道的，當(dāng)時(shí)是用路易斯酸催化反應(yīng)。后來(lái)又在2002年發(fā)表了在堿性條件下利用親核催化劑進(jìn)行酯化的方法。

最開(kāi)始利用酸性條件的方法是需要加熱才能反應(yīng)完全，堿性方法只需在室溫條件下就可以反應(yīng)完全。與需要加熱回流條件的Yamaguchi法相比，該方法活性更高。并且此方法可以用于二級(jí)醇底物。此外，該試劑不僅能用于大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)，同樣可以用于分子間的酯化，酰胺化反應(yīng)。

反應(yīng)機(jī)理

在酸性條件下是利用對(duì)三氟甲基苯甲酸酐作為脫水劑，路易斯酸作為催化劑。反應(yīng)時(shí)將底物羥基酸緩慢的加入到脫水劑和催化劑的混合液中。

堿性條件下是利用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐作為脫水劑，三級(jí)胺當(dāng)堿并在催化量的親核催化劑的作用下進(jìn)行的。羥基羧酸先和酸酐形成混酐，然后親核催化劑選擇性的進(jìn)攻羥基酸的羰基（由于苯甲酸位阻較大）形成活性羰基化合物，底物的羥基親核進(jìn)攻其羰基，與此同時(shí)苯甲酸脫掉其質(zhì)子，關(guān)環(huán)得到產(chǎn)物。

上述機(jī)理中除了最后環(huán)化成酯，前兩步都是可逆的，生成的混酐會(huì)很快環(huán)化被消耗掉。一般在反應(yīng)中會(huì)緩慢加入底物，通常為十幾小時(shí)，這樣可以保證生成的混酐都進(jìn)行關(guān)環(huán)，而不是進(jìn)行二聚。

反應(yīng)實(shí)例

Shiina, I.; Kubota, M.; Osumi, H.; Hashizume, M. J. Org. Chem. 2004, 69, 1822. DOI:10.1021/jo030367x。

Shiina, I.; Fukui, H.; Sasaki, A. Nature Protocols 2007, 2, 2312. doi:10.1038/nprot.2007.316。

【Organic Letters, 2018, 20, 5671-5675】

【Chemistry - A European Journal, 2020, 26(66), 15074-15078】

參考資料

1、化學(xué)空間：http://www.chem-station.com/cn/reactions/%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94/2014/10/post-3143.html

2、維基百科：https://en.wikipedia.org/wiki/Shiina_macrolactonization