2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了“外周免疫耐受機制”的發(fā)現(xiàn)者們，其研究為理解免疫系統(tǒng)如何區(qū)分自我與非我、并避免攻擊自身組織提供了關(guān)鍵理論框架。在這一機制中，CD4? T淋巴細胞的一個重要亞群調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory T cells, Treg cells）扮演著核心角色。在Treg細胞領(lǐng)域，一個重要突破是在2003年，Shimon Sakaguchi（Hori et al.,

Science

Nature Immunology

Nature Immunology

2025年12月15日，斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）Alexander Rudensky博士團隊和Christina Leslie博士團隊在Immunity上聯(lián)合發(fā)表了最新研究: “Opposing Functions of Distinct Regulatory T Cell Subsets in Colorectal Cancer” ，揭示了結(jié)直腸癌組織中的Treg細胞并非一個功能單一的群體，而是存在兩類功能相反的亞群：

●IL-10?Treg細胞（表達interleukin-10的Treg亞群）— 通過抑制促腫瘤IL-17信號，發(fā)揮抗腫瘤作用

●IL-10?Treg細胞（不表達interleukin-10的Treg亞群）— 促進腫瘤免疫逃逸與生長

由于這兩類亞群在腫瘤微環(huán)境中分別促進或抑制腫瘤生長，其總體效應(yīng)在群體層面上可能形成一種相互抵消的狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)不僅顛覆了“Treg 細胞促進腫瘤生長”這一傳統(tǒng)印象，也解釋了為何在某些病例中腫瘤浸潤Treg細胞豐度與患者預(yù)后呈正相關(guān)的現(xiàn)象。

還原腸道微環(huán)境的類器官腫瘤模型

結(jié)直腸癌通常分為兩個亞型，即微衛(wèi)星穩(wěn)定型（Microsatellite Stable，MSS）和微衛(wèi)星高不穩(wěn)定型（Microsatellite Instability High，MSI-H）。其中MSI-H型僅占結(jié)直腸癌病例的約15-20%，近期的臨床試驗表明以PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑對其有相對良好的療效。與此相反，占全部病例約80-85%的MSS型結(jié)直腸癌整體突變少，免疫原性弱，難以有效啟動抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此對免疫檢查點抑制劑療法普遍不敏感。這也反映了兩類結(jié)直腸癌在腫瘤微環(huán)境中依賴的免疫調(diào)控機制不同。在此背景下，鑒于結(jié)直腸癌中腫瘤浸潤Treg細胞豐度與患者預(yù)后呈正相關(guān)的現(xiàn)象在MSS型結(jié)直腸癌中尤其顯著，系統(tǒng)闡明Treg細胞在MSS型結(jié)腸癌中的免疫調(diào)控機制，便成為提升該亞型對免疫療法反應(yīng)性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

為此，在本研究中，研究者通過原位移植Apc–/–Trp53–/–KrasG12D結(jié)直腸腫瘤類器官（AKP），建立了微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）結(jié)直腸癌的小鼠原位腫瘤模型，從而模擬人類的腫瘤微環(huán)境【3】。研究表明，相對于廣泛使用的表型更接近于MSI-H型結(jié)直腸癌的MC38腫瘤而言，AKP腫瘤表現(xiàn)出了更高的Treg細胞和巨噬細胞浸潤水平，并對PD-1抗體不敏感，這與上文提到的MSS型結(jié)直腸癌的臨床表現(xiàn)十分接近。令人意外的是，在攜帶AKP腫瘤的Foxp3DTR小鼠中進行白喉毒素受體（diphtheria toxin receptor，DTR）介導(dǎo)的全體Treg細胞清除（depletion）后，研究者并未觀察到腫瘤生長相較對照組有顯著變化。這一現(xiàn)象提示，在MSS型結(jié)直腸癌中，Treg細胞的功能可能存在未被充分認識的異質(zhì)性。

Treg細胞的雙重角色

為探尋Treg細胞在MSS型結(jié)直腸癌中的功能異質(zhì)性，研究者對AKP腫瘤與正常大腸組織中浸潤的CD4? T淋巴細胞進行了單細胞多組學(xué) （single-cell multiome: scRNA-seq, scATAC-seq）分析，以系統(tǒng)描繪其轉(zhuǎn)錄與調(diào)控異質(zhì)性。分析結(jié)果揭示，腫瘤與大腸來源的Treg細胞可分為兩個主要的亞群，即IL-10? 和IL-10? Treg細胞。雖然這兩個亞群均包含來自腫瘤與大腸的細胞，但IL-10? 亞群主要富集于正常大腸組織，而IL-10? 亞群則在腫瘤組織中顯著富集。時間標(biāo)記實驗進一步顯示，腫瘤中的IL-10? Treg細胞代表一種高度穩(wěn)定的終末分化狀態(tài)，并由較低分化程度的IL-10? Treg細胞隨時間逐步獲得IL-10表達而持續(xù)補充。

為了評估兩類Treg細胞亞群在結(jié)直腸癌中的功能，研究者構(gòu)建了兩種互補的白喉毒素受體介導(dǎo)的條件性清除模型，可在體內(nèi)選擇性清除IL-10?或IL-10? Treg細胞（圖1）。借助這兩種互為鏡像的DTR 模型，研究者發(fā)現(xiàn)選擇性清除IL-10? Treg細胞會導(dǎo)致IL-10介導(dǎo)的免疫抑制機制受到破壞，進而誘導(dǎo)效應(yīng)CD4? T淋巴細胞產(chǎn)生更多的白細胞介素IL-17，IL-17則直接作用于腫瘤細胞表達的IL-17受體并加速腫瘤生長。與此相對的是，選擇性清除IL-10? Treg細胞會導(dǎo)致抗腫瘤免疫應(yīng)答的增強，進而減緩腫瘤生長。以上發(fā)現(xiàn)從功能層面驗證了兩類Treg細胞亞群在 MSS型結(jié)直腸癌中的對立作用并闡釋了其作用機制。值得注意的是，研究者還利用在體外建立的來源于患者腫瘤樣本的人類結(jié)直腸癌類器官模型進行了驗證，進一步證實了IL-17促進腫瘤生長的作用在人類系統(tǒng)中同樣成立。

圖1：選擇性清除IL-10?和IL-10? Treg細胞的小鼠模型

從模型到病人的多層次驗證

為了進一步闡明Treg細胞在結(jié)直腸癌中的功能異質(zhì)性，研究者對三名病人的腫瘤和正常組織中的CD4? T淋巴細胞進行了單細胞多組學(xué)分析，證實了IL-10?和IL-10? Treg細胞亞群在人類系統(tǒng)中也存在，并且在基因表達上和在老鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的亞型尤為相似。隨后通過對百余名患者的預(yù)后和其腫瘤樣本的轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)高IL-10? Treg細胞豐度與更好的患者預(yù)后成正相關(guān)，而高IL-10? Treg細胞豐度則和更糟的患者預(yù)后成正相關(guān)，進一步表明IL-10? Treg細胞在人類系統(tǒng)中也具有抗腫瘤作用，而IL-10? Treg細胞則具有促腫瘤作用。研究者利用這一研究中獲得的IL-10?和IL-10? Treg細胞的轉(zhuǎn)錄特征對泛腫瘤T淋巴細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜進行分析，發(fā)現(xiàn)這兩個亞群可能在所有屏障組織腫瘤類型中都存在，表明Treg細胞功能分化模式可能代表一種跨癌種的共同機制。

綜上，本研究首次發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸癌中Treg細胞的功能異質(zhì)性，識別了抗腫瘤IL-10?和促腫瘤IL-10?兩個Treg細胞功能性亞型，并解析了IL-10?Treg細胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵分子機制（圖2）。進一步的跨物種與患者來源樣本分析為后續(xù)針對MSS型結(jié)直腸癌的免疫調(diào)控研究及潛在療法開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

圖2： IL-10?和IL-10? Treg細胞在結(jié)直腸癌中的功能異質(zhì)性

MSKCC的Xiao Huang博士, 西奈山蒂施癌癥研究所的Dan Feng博士和MSKCC的Sneha Mitra博士為本文共同第一作者。Xiao Huang博士，Christina Leslie博士和Alexander Rudensky博士為本文通訊作者。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00516-3

參考文獻

1.Benoist C, Vignali DAA, Flavell RA, Mathis D. The history and promise of Treg cells. Immunity. 2025;58(12):2934-9. doi: 10.1016/j.immuni.2025.11.011. PubMed PMID: 41371212.

2.Frei AL, McGuigan A, Sinha R, Jabbar F, Gneo L, Tomasevic T, Harkin A, Iveson T, Saunders MP, Oien KA, Maka N, Pezzella F, Campo L, Browne M, Glaire M, Kildal W, Danielsen HE, Hay J, Edwards J, Sansom O, Kelly C, Tomlinson I, Kerr R, Kerr D, Domingo E, Trans Sc, Church DN, Koelzer VH. Multiplex analysis of intratumoural immune infiltrate and prognosis in patients with stage II-III colorectal cancer from the SCOT and QUASAR 2 trials: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2024;25(2):198-211. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00560-0. PubMed PMID: 38301689.

3.O'Rourke KP, Loizou E, Livshits G, Schatoff EM, Baslan T, Manchado E, Simon J, Romesser PB, Leach B, Han T, Pauli C, Beltran H, Rubin MA, Dow LE, Lowe SW. Transplantation of engineered organoids enables rapid generation of metastatic mouse models of colorectal cancer. Nat Biotechnol. 2017;35(6):577-82. Epub 2017/05/02. doi: 10.1038/nbt.3837. PubMed PMID: 28459450; PMCID: PMC5462850.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！