前 言

廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）進(jìn)展迅速、復(fù)發(fā)率高，患者預(yù)后長期不佳。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療已成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案1，但患者生存仍有較大提升空間。放療因其潛在的免疫協(xié)同作用，與免疫治療的聯(lián)合成為重要的探索方向。在此背景下，由四川大學(xué)華西醫(yī)院盧鈾教授牽頭的LEAD研究2，系統(tǒng)評(píng)估了低劑量放療（LDRT）聯(lián)合度伐利尤單抗與化療在ES-SCLC患者中的一線治療潛力，該研究成功入選2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)腫瘤免疫治療大會(huì)（ESMO I-O 2025）壁報(bào)展示，為免疫聯(lián)合化療和低劑量放療策略在ES-SCLC中的進(jìn)一步拓展提供了新的證據(jù)參考。在此，醫(yī)脈通特邀盧鈾教授對(duì)這項(xiàng)研究進(jìn)行深度解讀，分享其研究洞見與臨床展望。

在標(biāo)準(zhǔn)治療之上

LEAD研究探索LDRT+免疫化療的協(xié)同潛力

IMpower133、CASPIAN等研究已確立了免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合依托泊苷+鉑類（EP）方案在ES-SCLC中的一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位，但其臨床療效仍待進(jìn)一步提高。既往研究提示，LDRT能夠調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，并可能激發(fā)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)3-4；臨床前證據(jù)也提示其與免疫治療具有協(xié)同潛力5。LEAD研究旨在探索在度伐利尤單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，早期同步聯(lián)合LDRT，以期為ES-SCLC患者帶來進(jìn)一步的生存突破。

本次入選ESMO I-O壁報(bào)展示的LEAD研究2是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、多中心II期臨床研究，采用度伐利尤單抗（D）+EP方案，并于第一周期同步對(duì)肺部原發(fā)灶進(jìn)行LDRT（15 Gy/5次）作為ES-SCLC一線治療。研究允許對(duì)肺外病灶進(jìn)行LDRT，并可根據(jù)研究者的判斷進(jìn)行預(yù)防性全腦放療（PCI）。研究主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）和安全性。

圖1 研究設(shè)計(jì)

數(shù)據(jù)亮眼，耐受良好

LEAD研究交出“生存+安全”雙優(yōu)答卷

2022年3月至2023年2月，LEAD研究2共入組30例符合條件的ES-SCLC患者。患者中位年齡為58歲，絕大多數(shù)為男性（29/30），當(dāng)前或既往吸煙者占93%。基線時(shí)，3例（10%）患者伴腦轉(zhuǎn)移，6例（20%）伴肝轉(zhuǎn)移。17例（56.7%）患者接受了PCI。

圖2 患者基線特征

截至數(shù)據(jù)截止日期（2025年5月27日），仍有4例（13%）患者在接受研究治療，24例（80%）患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。中位PFS隨訪時(shí)間為29.5個(gè)月（80%CI, 26.8–34.2），中位PFS為8.3個(gè)月（80% CI 4.8–12.3），1年和2年P(guān)FS率分別為40.0%和23.3%。在22例出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中，16例（72.7%）出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，18例（81.8%）接受至少一種后續(xù)抗腫瘤治療，11例（50%）在進(jìn)展后接受了再次放療。

圖3 PFS結(jié)果

中位OS隨訪時(shí)間為33.7個(gè)月（80%CI, 29.3-37.4），18例（60%）患者發(fā)生OS事件。中位OS達(dá)到23.6個(gè)月（80% CI, 14.1-37.6），1年和2年OS率分別為66.7%和50.0%。

圖4 OS結(jié)果

安全性方面，24例（80%）患者出現(xiàn)≥3級(jí)的治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）。最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）為白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（96.7%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（90.0%）、貧血（83.3%）、血小板計(jì)數(shù)減少（76.7%）和惡心（56.7%）。未報(bào)告放射性肺炎事件。

本研究結(jié)果顯示，在ES-SCLC一線治療中，D+EP方案并同步進(jìn)行LDRT顯示出具有前景的生存獲益，且耐受性可接受。

專家點(diǎn)評(píng)

盧鈾 教授

盡管免疫聯(lián)合化療已成為ES-SCLC一線標(biāo)準(zhǔn)方案，但患者的中位OS仍徘徊在12-13個(gè)月左右6-7，長期生存率有待進(jìn)一步提升。LEAD研究探索在標(biāo)準(zhǔn)免疫+化療方案基礎(chǔ)上，在治療早期同步對(duì)原發(fā)灶行LDRT，取得了中位OS 23.6個(gè)月的結(jié)果，提示LDRT的加入可能帶來更大的生存獲益。

從機(jī)制層面思考，放療除了直接的局部腫瘤殺傷作用外，還能通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡、釋放腫瘤相關(guān)抗原，被樹突狀細(xì)胞捕獲并呈遞，從而激活抗原特異性CD8+ T細(xì)胞，引發(fā)全身性抗腫瘤免疫應(yīng)答，即“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”4。LDRT在保留這種免疫激活潛力的同時(shí)，可能減少傳統(tǒng)高劑量放療帶來的淋巴細(xì)胞耗竭與正常組織損傷，尤其在與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合時(shí)，有助于降低如放射性肺炎等疊加毒性風(fēng)險(xiǎn)3。臨床前研究進(jìn)一步揭示，LDRT可通過激活cGAS/STING信號(hào)通路，促進(jìn)I型干擾素產(chǎn)生，進(jìn)而增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞（尤其是cDC1亞群）的遷移與抗原交叉呈遞能力，并促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤部位的浸潤與功能維持，形成“放療–免疫”正向循環(huán)5。因此，LDRT與免疫化療的聯(lián)合在理論上具備多層次的協(xié)同基礎(chǔ)，并在LEAD研究中初步體現(xiàn)出生存獲益2。

從臨床實(shí)踐角度，本研究結(jié)果具有多重啟示：

1.局部治療的系統(tǒng)性價(jià)值：在全身治療有效的背景下，對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行積極的局部干預(yù)（如LDRT），可能通過上述免疫機(jī)制增強(qiáng)全身療效，延緩耐藥，從而轉(zhuǎn)化為OS獲益。這符合當(dāng)前“局部-系統(tǒng)”協(xié)同治療的腫瘤治療理念。

2.治療時(shí)機(jī)與患者選擇：研究在免疫化療的第一周期即同步進(jìn)行LDRT，強(qiáng)調(diào)了早期介入、同步協(xié)同的策略。對(duì)于基線存在腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移的患者，本研究也進(jìn)行了探索性納入，雖樣本量小，但為未來篩選潛在優(yōu)勢人群提供了線索。

3.后續(xù)治療模式：研究中50%進(jìn)展患者接受了后續(xù)放療，反映出在免疫治療時(shí)代，放療作為重要的挽救治療手段，其應(yīng)用場景依然廣泛。這也提示，一線聯(lián)合放療后，后續(xù)治療策略的選擇與管理需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的密切配合。

LEAD研究作為單臂II期研究，其結(jié)果需要大規(guī)模III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證。未來的研究應(yīng)致力于優(yōu)化LDRT的應(yīng)用參數(shù)，包括劑量、分次、照射范圍（如是否涵蓋選擇性轉(zhuǎn)移灶以實(shí)現(xiàn)更廣泛的抗原釋放），以及其與免疫治療的時(shí)序安排（同步或序貫）。更為關(guān)鍵的是，研究重點(diǎn)需轉(zhuǎn)向如何維持與強(qiáng)化由LDRT所啟動(dòng)的癌癥免疫循環(huán)。臨床前證據(jù)表明，LDRT通過激活cGAS/STING通路促進(jìn)抗原呈遞，但該效應(yīng)常為短暫性。因此，聯(lián)合使用DNA損傷反應(yīng)抑制劑（如PARP、ATR或CHK1抑制劑）或STING激動(dòng)劑8,9，有望協(xié)同增強(qiáng)免疫原性細(xì)胞死亡并延長抗腫瘤免疫應(yīng)答，構(gòu)成極具潛力的聯(lián)合策略。針對(duì)SCLC普遍存在的MHC I類低表達(dá)與“冷”腫瘤表型，探索將LDRT與表觀遺傳調(diào)節(jié)劑（如EZH2或LSD1抑制劑）聯(lián)用，可能從表觀遺傳層面重塑腫瘤免疫原性，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤。此外，尋找可預(yù)測療效的生物標(biāo)志物至關(guān)重要，未來的轉(zhuǎn)化研究應(yīng)系統(tǒng)分析腫瘤組織及外周血樣本，探索諸如放療后免疫微環(huán)境動(dòng)態(tài)變化、抗原呈遞相關(guān)基因表達(dá)譜、循環(huán)腫瘤DNA等標(biāo)志物，以實(shí)現(xiàn)患者精準(zhǔn)分層。最后，隨著細(xì)胞治療技術(shù)的發(fā)展，探索LDRT與過繼性細(xì)胞免疫治療的聯(lián)合策略，亦可能為克服免疫耐藥、實(shí)現(xiàn)長期疾病控制開辟新途徑9,10。

總體而言，LEAD研究為ES-SCLC的一線治療提供了頗具前景的新策略。它將LDRT這一相對(duì)低毒、易行的局部手段，與前沿的免疫系統(tǒng)治療有機(jī)結(jié)合，在保證安全性的同時(shí)，展現(xiàn)了顯著的生存改善潛力。這為突破當(dāng)前ES-SCLC的治療瓶頸提供了重要的證據(jù)參考，值得在未來更大規(guī)模的臨床研究中深入探索，以期最終為患者帶來更優(yōu)的生存結(jié)局。

專家簡介

盧鈾 教授

四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤病房

LEAD研究PI

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撰寫：Apotheosys

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