撰文 |Sure

在正常生理情況下，繼發(fā)性淋巴器官（Secondary lymphoid organs,SLOs），包括脾臟、淋巴結等，是機體產(chǎn)生體液免疫的核心場所。其中，最關鍵的結構是生發(fā)中心（germinal centres,GCs），它承擔以下核心功能：B 細胞的親和力成熟，抗體類別轉換，記憶B細胞和長壽命漿細胞（LLPCs）的生成等【1,2】。這些過程依賴精細的微環(huán)境，包括濾泡樹突狀細胞呈遞抗原，成纖維網(wǎng)狀細胞提供基質支架，T濾泡輔助細胞提供刺激信號，以及嚴格分區(qū)的B細胞和T細胞區(qū)【3,4】。因此，SLO被認為是產(chǎn)生高質量抗體反應的最佳場所。然而，在慢性炎癥、腫瘤、自身免疫、慢性感染等情況下，非淋巴組織中可誘導形成三級淋巴結構（Tertiary lymphoid structures,TLS）【5】。TLS具有類似SLO的部分功能，但形成位置是非淋巴器官，形成條件高度依賴持續(xù)炎癥、抗原持續(xù)存在以及局部基質細胞的可塑性，且TLS的結構與功能高度異質性。目前對于TLS是否能真正像SLO一樣產(chǎn)生高質量抗體仍存在爭議。

近日，來自美國埃默里大學醫(yī)學院的Arash Grakoui課題組在Nature上發(fā)表了論文iHALT unlocks liver functionality as a surrogate secondary lymphoid organ。本研究發(fā)現(xiàn)在某些特定病毒感染時可自發(fā)形成具有生發(fā)中心功能的淋巴結構，在不依賴SLO的情況下獨立產(chǎn)生高質量抗體并清除病毒。

在病毒感染中，有兩類完全不同的感染方式：其中一種是系統(tǒng)性感染，病毒在多個組織、器官中傳播，抗原會被SLO捕獲啟動應答，然后漿細胞分流到各個感染器官；另外一種是嚴格器官嗜性病毒，以丙型肝炎病毒（HCV）為例，幾乎只在肝臟這一個器官感染復制，因此抗原只集中在肝臟。在HCV等嚴格器官嗜性病毒感染時是否不依賴于SLO，而是在該病毒感染的器官中就能完成一整套高質量體液免疫應答一直懸而未解。在本研究中，作者選取RHV（rodent hepacivirus，嚙齒類肝嗜性病毒），作為 HCV的高度同源動物模型，系統(tǒng)對比肝內是否可脫離 SLO獨立產(chǎn)生抗體，這種結構是否真正具有功能性GC屬性以及這種結構是否對病毒的清除至關重要。首先，作者定量分析在RHV感染中IgG?抗體分泌細胞在不同組織中的分布。研究發(fā)現(xiàn)，RHV感染后肝內IgG?抗體分泌細胞在4周后增加280倍，SLO中的變化極其微小。肝內抗體分泌細胞與血清IgG水平和病毒清除進程高度相關。病毒蛋白特異性IgG抗體分泌細胞幾乎全部富集在肝臟中。這些發(fā)現(xiàn)與人類HCV感染患者中的變化幾乎相同，說明該現(xiàn)象具有跨物種一致性。這些結果表明在嚴格肝嗜性病毒感染中，功能性體液免疫的主戰(zhàn)場并不在SLO，而是在肝臟本身，即存在一種以肝為中心的、獨立于經(jīng)典 SLO 的抗體反應模式。

接下來，作者進而明確這種肝內免疫是否真的不依賴于SLO以及其啟動機制。通過脾切除和阻斷淋巴細胞從SLO外流，作者發(fā)現(xiàn)SLO對RHV感染不是必需的，阻斷SLO功能后RHV仍可被完全清除，而另外一種系統(tǒng)性感染的LCMV清除嚴重受損。RHV感染的肝內出現(xiàn)完整的GC組成，如GC樣B細胞和成熟漿細胞的形成等。這種肝內GC形成依賴于經(jīng)典適應性免疫信號途徑，阻斷T細胞刺激信號肝內GC與抗體分泌細胞消失，病毒清除受損。作者還使用B1-8i小鼠模型感染RHV，這類小鼠的B細胞受體只能識別一種特異性人工化學抗原，無法識別RHV抗原，因此在肝內幾乎檢測不到抗原分泌細胞和GC樣B細胞的生成。這些結果提示RHV感染可以在完全不依賴SLO的前提下，在肝臟內原位啟動一個完整、抗原特異性的GC反應體系，作者命名該結構為iHALT。

最后，作者繼續(xù)探究iHALT是否能有效清除病毒？通過空間轉錄組分析iHALT和SLO中的GC結構，研究發(fā)現(xiàn)iHALT無B細胞和T細胞分區(qū)，也無GC結構中常見的邊緣竇結構，但是其中心為Mki67? AICDA? GC樣B細胞，外圍是XBP1?漿細胞。漿細胞被原位錨定，阻斷VLA-4、LFA-1、CXCR4、osteopontin等可導致肝內抗原分泌細胞顯著減少。在功能層面，缺乏iHALT 的動物RHV可以持續(xù)感染，而有iHALT生成的動物可完全清除病毒。B細胞受體呈現(xiàn)高度寡克隆，與SLO中廣譜多克隆不同。更為重要的是人類 HCV 患者肝內出現(xiàn)高度類似結構。這些結果表明，iHALT是一個沒有傳統(tǒng)淋巴結結構，卻具備完整抗原識別 → GC 反應 → 漿細胞分化 → 局部錨定 → 病毒清除功能的真實體液免疫結構。

總的來說，本研究發(fā)現(xiàn)在嚴格肝嗜性的肝炎病毒感染中，機體可以在完全不依賴二級淋巴器官（SLO）的情況下，于肝臟局部自發(fā)形成具有生發(fā)中心功能的誘導性肝相關淋巴組織（iHALT），并獨立完成高質量抗體應答。iHALT能產(chǎn)生發(fā)生體細胞高頻突變和克隆選擇的漿細胞，并通過局部錨定機制長期滯留于肝臟，有效清除病毒。該研究顛覆了體液免疫必須起源于SLO的傳統(tǒng)觀點，揭示了器官內獨立體液免疫的新模式。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09803-4

制版人： 十一

參考文獻

1. Pereira, J. P., Kelly, L. M. & Cyster, J. G. Finding the right niche: B-cell migration in the early phases of T-dependent antibody responses.Int. Immunol.22, 413–419 (2010).

2. Victora, G. D. & Nussenzweig, M. C. Germinal Centers.Annu. Rev. Immunol.40, 413–442 (2022).

3. Heesters, B. A., van der Poel, C. E., Das, A. & Carroll, M. C. Antigen presentation to B cells.Trends Immunol.37, 844–854 (2016).

4. Cyster, J. G. Chemokines and cell migration in secondary lymphoid organs.Science286, 2098–2102 (1999).

5. Khanal, S., Wieland, A. & Gunderson, A. J. Mechanisms of tertiary lymphoid structure formation: cooperation between inflammation and antigenicity.Front. Immunol.14, 1267654 (2023).

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