創(chuàng)作聲明:本文為虛構(gòu)創(chuàng)作,請(qǐng)勿與現(xiàn)實(shí)關(guān)聯(lián)
「這些書,我全要了?!?/p>
南京女孩馮媛在廢品站翻出一堆舊書,回家后發(fā)現(xiàn)里面夾著40多頁(yè)泛黃手稿,全是她看不懂的化學(xué)公式。
順著手稿里的蛛絲馬跡,她拼湊出一個(gè)驚人的真相——這位叫王銳的女科學(xué)家,用一生研發(fā)的藥物,曾拯救了千萬(wàn)中國(guó)人的性命。
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01
馮媛把那摞舊書放在客廳茶幾上。
十幾本書,封面都褪了色。最上面那本紅皮的莎士比亞,書脊都裂開了。她隨手翻開一本,紙張發(fā)黃發(fā)脆,輕輕一碰就掉下碎屑。
「也不知道能不能看。」她嘀咕著。
書堆最下面,露出幾張稿紙的邊角。馮媛抽出來(lái)一看,是手寫的文稿,抬頭印著"南京醫(yī)科大學(xué)備課紙"。
她翻了翻,足足四十多頁(yè)。
每一頁(yè)都寫得密密麻麻,字跡娟秀工整。有中文,有英文,還有日文,甚至有幾頁(yè)全是拼音。她看不懂那些化學(xué)分子式,也認(rèn)不出那些專業(yè)術(shù)語(yǔ),但她感覺得出,寫這些字的人費(fèi)了多少心血。
有的段落被反復(fù)修改,原文劃掉,在旁邊重新寫。有的地方做了標(biāo)注,用紅筆劃了重點(diǎn)。
馮媛繼續(xù)翻那些書。
一本俄文書的扉頁(yè)上,有兩行繁體字:「王銳購(gòu)于哈醫(yī)大,1953年4月7日國(guó)際書店」。字的旁邊,還畫了一朵小小的煙花,和一個(gè)化學(xué)符號(hào)。
「王銳?」
她把手稿又仔細(xì)看了一遍。幾份論文稿的右上角,確實(shí)都簽著這個(gè)名字。
馮媛從書堆里翻出一本舊日歷。日歷已經(jīng)泛黃,里面夾著一張小小的證件。
那是一張工作證。
黑白照片上,是個(gè)留著齊耳短發(fā)的女性,面容清瘦,目光炯炯。工作證上寫著:王銳,1928年生,江蘇省藥物研究所,副研究員,專業(yè):藥物合成。
馮媛愣住了。
她捧著這些手稿和書籍,突然意識(shí)到,這是一個(gè)陌生人此生的證據(jù)。那些字跡,那些書頁(yè)邊緣的折痕,那些筆記,都在訴說(shuō)著一個(gè)人的一生。
她打開電腦,搜索"王銳 藥物研究所"。
沒有太多信息。只有零星幾條檔案記錄,提到她是血吸蟲病防治專家,獲過國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)。
馮媛想了想,拍了幾張照片,發(fā)到社交平臺(tái)上。她寫道:「在廢品站花60元買回一堆舊書,卻意外發(fā)現(xiàn)了一位科學(xué)家的人生。」
她沒想到,這條帖子會(huì)引起那么大的反響。
三天內(nèi),24萬(wàn)人點(diǎn)了贊。有人幫忙查資料,有人建議她聯(lián)系檔案館,還有人說(shuō),應(yīng)該讓更多人知道這樣的科學(xué)家。
馮媛這才明白,她撿回來(lái)的不只是幾本舊書,而是一段幾乎要被遺忘的歷史。
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02
1950年夏天,江蘇高郵縣。
傍晚,太陽(yáng)還掛在西邊,村口聚了一群人。有的扶著鋤頭,有的抱著孩子,都圍著剛從縣里來(lái)的醫(yī)生。
「大夫,這到底是什么病?」一個(gè)老農(nóng)問,「我兒子發(fā)燒三天了,肚子鼓得老高。」
「還有我家的,拉血?!沽硪粋€(gè)婦女說(shuō)。
醫(yī)生看著眼前這些村民,沉默了。他剛從疫區(qū)調(diào)查回來(lái),看到的景象讓他一輩子忘不了。
整個(gè)村子五千二百五十人,四千零一十九人感染。
三個(gè)月后,死了一千三百三十五人。
那是血吸蟲病。
血吸蟲這個(gè)名字,對(duì)于那個(gè)年代的中國(guó)人來(lái)說(shuō),意味著死亡。它不像瘟疫那樣急,但殺人更慢、更狠。感染后,人會(huì)慢慢變瘦,肚子卻越來(lái)越大。肝硬化,腹水,最后全身浮腫而死。
這種病在長(zhǎng)江流域肆虐了上百年。
新中國(guó)成立時(shí),全國(guó)有一千多萬(wàn)血吸蟲病患者,受威脅人口超過一億。在疫情嚴(yán)重的地方,十個(gè)人里有六七個(gè)感染,有的村子感染率超過九成。
男人失去勞動(dòng)能力,女人失去生育能力,孩子長(zhǎng)不大。一戶一戶死絕,一村一村荒蕪。
1949年,解放軍解放上海后,在松江、嘉定一帶水上訓(xùn)練。那些北方來(lái)的戰(zhàn)士,根本不知道血吸蟲病的可怕。他們?cè)谒镉?xùn)練,在河邊洗衣服,結(jié)果三萬(wàn)多人感染。
部隊(duì)醫(yī)院里,躺滿了病人。
戰(zhàn)士們發(fā)著高燒,肚子脹得難受,有的已經(jīng)開始吐血。軍醫(yī)們急得團(tuán)團(tuán)轉(zhuǎn),但當(dāng)時(shí)治療血吸蟲病的藥物少得可憐,效果也不好。
血吸蟲的生命周期很復(fù)雜。
它需要兩個(gè)宿主:人或動(dòng)物,還有釘螺。病人或牲畜的糞便里有蟲卵,排到水里后孵化成毛蚴。毛蚴鉆進(jìn)釘螺,在里面發(fā)育繁殖成成千上萬(wàn)條尾蚴。
一個(gè)毛蚴進(jìn)入釘螺,能繁殖出幾萬(wàn)條尾蚴。
尾蚴從釘螺里出來(lái),在水里游動(dòng),遇到人就鉆進(jìn)皮膚。只要十秒鐘,就能完成感染。然后在人體內(nèi)發(fā)育成成蟲,產(chǎn)卵,循環(huán)往復(fù)。
要消滅這個(gè)病,必須切斷傳播鏈。要么殺死釘螺,要么治好病人,要么兩個(gè)一起來(lái)。
但談何容易。
釘螺遍布南方水網(wǎng)地區(qū),藏在河溝、水渠、稻田里。藥物治療更是難題。當(dāng)時(shí)唯一的特效藥是酒石酸銻鉀,但這個(gè)藥毒性大,必須靜脈注射,療程長(zhǎng)達(dá)兩個(gè)多月。
很多病人熬不過治療過程,就死在了半路上。
1955年冬天,血吸蟲病防治工作受到高度重視。
1956年2月,全國(guó)成立血吸蟲病防治領(lǐng)導(dǎo)小組。各省市縣也相繼成立防治機(jī)構(gòu),抽調(diào)大批醫(yī)務(wù)人員投入這場(chǎng)戰(zhàn)役。
那時(shí),全國(guó)治療了超過一百萬(wàn)血吸蟲病患者。
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03
1950年,南京。
華東藥學(xué)院的教室里,一個(gè)女學(xué)生正在認(rèn)真記筆記。那年她22歲,名叫王銳,江蘇武進(jìn)人。
她在筆記本上寫下一行行化學(xué)方程式,字跡工整清秀。旁邊有同學(xué)在小聲說(shuō)話,她充耳不聞,全神貫注地聽著老師講課。
下課后,王銳抱著一摞書回宿舍。
路上遇到同學(xué):「王銳,周末去玄武湖劃船不?」
「不去了,我有實(shí)驗(yàn)報(bào)告要寫?!雇蹁J搖搖頭。
她是個(gè)用功的學(xué)生。別人去玩的時(shí)候,她泡在圖書館。別人看小說(shuō)的時(shí)候,她在做實(shí)驗(yàn)。不是她不愛玩,而是她知道,學(xué)醫(yī)的時(shí)間太寶貴。
1952年,王銳從華東藥學(xué)院畢業(yè),留校當(dāng)助教。
她負(fù)責(zé)教制藥化學(xué),還要協(xié)助教授做科研。每天早上七點(diǎn)到實(shí)驗(yàn)室,晚上十點(diǎn)才離開。周末也很少休息,不是在圖書館查資料,就是在實(shí)驗(yàn)室做實(shí)驗(yàn)。
那幾年,血吸蟲病的新聞經(jīng)常見諸報(bào)端。
王銳看到那些報(bào)道,心里很不是滋味。她見過血吸蟲病患者,肚子大得像懷孕,走路都困難。那種病折磨人,不讓人痛快地死,也不讓人好好地活。
1956年,王銳調(diào)到教務(wù)處,負(fù)責(zé)科研和師資管理。
工作更忙了,但她沒有放下自己的研究。她開始關(guān)注血吸蟲病治療藥物的相關(guān)文獻(xiàn),想看看能不能找到新的治療方法。
當(dāng)時(shí)治療血吸蟲病,主要用酒石酸銻鉀。這個(gè)藥1913年就開始用了,效果不錯(cuò),但問題也很明顯。
這個(gè)藥有三大問題。
第一,毒性大,銻劑損害心肌,患者治療中會(huì)心律失常,嚴(yán)重的猝死。
第二,療程長(zhǎng),連續(xù)注射兩個(gè)多月,病人痛苦不堪。
第三,必須靜脈注射,農(nóng)村醫(yī)療條件差,很多地方連會(huì)打靜脈針的醫(yī)生都少。
王銳想,能不能研發(fā)出口服的藥物?既能保證療效,又能降低毒性,還方便農(nóng)村使用。
銻劑的化學(xué)性質(zhì)決定了它很難做成口服制劑,而且口服吸收率低。要解決這個(gè)問題,需要從分子結(jié)構(gòu)入手,重新設(shè)計(jì)。
1962年,王銳調(diào)入江蘇省藥物研究所。
這是她人生的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。在這里,她終于能全身心投入到抗血吸蟲病藥物的研究中。
研究所在南京城南,一棟三層小樓。設(shè)備簡(jiǎn)陋,條件艱苦,但王銳覺得,這里才是她該待的地方。
她被分配到藥物合成研究室,和幾個(gè)同事一起,開始研究新型銻劑。
那時(shí)國(guó)家剛經(jīng)歷困難時(shí)期,科研經(jīng)費(fèi)緊張。實(shí)驗(yàn)室里的玻璃儀器用了又用,有的還是解放前留下的。進(jìn)口試劑買不起,很多要自己配制。
但大家憋著勁,想研發(fā)新藥。每天早上八點(diǎn)開始工作,晚上經(jīng)常干到深夜。
王銳負(fù)責(zé)合成部分。
實(shí)驗(yàn)臺(tái)前,她穿著白大褂,戴著口罩,小心操作玻璃儀器。量取試劑,混合,加熱,冷卻,過濾,結(jié)晶。
酒精燈的火苗搖晃,燒杯里的液體冒著熱氣??諝庵袕浡瘫堑幕瘜W(xué)品氣味。
每一個(gè)步驟都要精確,差一點(diǎn)就可能失敗。
化學(xué)試劑很多都有腐蝕性。
有一次,濃硫酸濺到王銳手上,皮膚瞬間被灼傷,起了大泡。同事趕緊幫她沖洗,送去醫(yī)務(wù)室。醫(yī)生包扎好傷口,叮囑她好好休息。
第二天,王銳又出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室。
「你怎么來(lái)了?」同事吃驚地問。
「沒事,左手受傷,右手還能用。」王銳說(shuō)著,繼續(xù)她的實(shí)驗(yàn)。
她們的目標(biāo)是合成一種口服銻劑,既要保證療效,又要降低毒性。這需要反復(fù)試驗(yàn),調(diào)整分子結(jié)構(gòu),測(cè)試藥效和毒性。
失敗是常事。
合成出的化合物,可能根本沒藥效?;蛘哂兴幮?,毒性太大?;蛘叨拘钥梢裕章侍?。每一次,都要推倒重來(lái)。
王銳沒有氣餒。
她把每次實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)都詳細(xì)記錄下來(lái),分析失敗的原因,尋找改進(jìn)的方向。她的實(shí)驗(yàn)記錄本,一本接一本地寫滿。
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04
1965年,研究有了進(jìn)展。
王銳和同事們合成出一種新的銻劑。他們給它編號(hào):銻-273。
這個(gè)化合物結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定,理論上可以口服。但能不能真的用于治療,還需要大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
首先是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
他們用感染了血吸蟲的小鼠做實(shí)驗(yàn),給藥后觀察效果。結(jié)果顯示,銻-273能有效殺死血吸蟲,而且毒性比酒石酸銻鉀低很多。
這是個(gè)好消息。
但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成功,不代表人體試驗(yàn)也能成功。藥物在人體內(nèi)的代謝、吸收、分布,都和動(dòng)物不同。而且,安全性要求更高。
1970年,在完成了一系列臨床前研究后,銻-273開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
第一批志愿者是二十多個(gè)血吸蟲病患者,都是慢性早期病例。他們?cè)卺t(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下,開始服用銻-273。
王銳每天去醫(yī)院,詢問患者感受,記錄用藥反應(yīng)。
「有沒有哪里不舒服?」她問。
「沒有,挺好?!够颊哌肿煨?,「比那針扎舒服多了?!?/p>
酒石酸銻鉀需要靜脈注射,每次都要找血管,扎針,很多患者的血管都扎壞了?,F(xiàn)在能口服,方便多了。
一個(gè)月后,復(fù)查結(jié)果出來(lái)。
大便蟲卵轉(zhuǎn)陰率達(dá)到70%以上。這意味著,大部分患者體內(nèi)的血吸蟲已經(jīng)被殺死。而且,副作用明顯比酒石酸銻鉀小,患者耐受性好。
消息傳開,實(shí)驗(yàn)室里一片歡騰。
銻-273隨即在更大范圍內(nèi)推廣使用。從江蘇到湖南,從湖北到四川,凡是血吸蟲病流行區(qū),都開始使用這個(gè)新藥。
1971年到1978年間,全國(guó)用銻-273治療了四百三十多萬(wàn)血吸蟲病患者。
很多原本等死的患者活了下來(lái)。肚子鼓脹的,服藥幾個(gè)月后慢慢消下去。瘦得皮包骨的,也恢復(fù)了體重。
農(nóng)村里,重新響起勞動(dòng)號(hào)子聲?;膹U的田地,又有人耕種。死氣沉沉的村莊,重新有了生氣。
1978年3月,全國(guó)科學(xué)大會(huì)在北京召開。
王銳和同事們研發(fā)的銻-273,獲得全國(guó)科學(xué)大會(huì)獎(jiǎng)。王銳本人,被評(píng)為全國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)大會(huì)先進(jìn)個(gè)人。
那一年,王銳50歲。
她沒有參加慶功宴,也沒有接受采訪。領(lǐng)完獎(jiǎng),她就回南京了。因?yàn)樗睦锴宄?,銻-273雖然是個(gè)進(jìn)步,但還不夠好。
銻劑的根本問題沒有解決。
它依然會(huì)損害心肌。那些有心臟病的患者,依然不能使用。而血吸蟲病患者中,很多人因?yàn)殚L(zhǎng)期患病,心臟本來(lái)就不好。
這個(gè)問題,必須解決。
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05
1975年,一份國(guó)外文獻(xiàn)引起王銳注意。
國(guó)際上血吸蟲病研究競(jìng)爭(zhēng)激烈。德國(guó)拜耳公司研發(fā)出一種新藥,叫吡喹酮。這個(gè)藥對(duì)血吸蟲殺滅效果好,而且對(duì)心臟毒性很小。
王銳把那篇文獻(xiàn)翻來(lái)覆去看了幾十遍。
吡喹酮的分子結(jié)構(gòu)和銻劑完全不同,它不含金屬元素,是一種有機(jī)化合物。正因?yàn)槿绱耍亩拘砸〉枚唷?/p>
但文獻(xiàn)里只提到了藥效,沒有詳細(xì)的合成方法。這是國(guó)外藥企的慣例,核心技術(shù)保密。
王銳決定,自己合成。
她分析吡喹酮的分子結(jié)構(gòu),推測(cè)可能的合成路線。然后,開始在實(shí)驗(yàn)室里嘗試。
吡喹酮的分子結(jié)構(gòu)比銻-273復(fù)雜得多。
它包含一個(gè)異喹啉環(huán)和一個(gè)哌嗪環(huán),中間還有一個(gè)?;B接。要合成這個(gè)分子,需要經(jīng)過多步反應(yīng),每一步都要精確控制條件。
王銳畫了十幾種合成路線圖,逐一嘗試。
第一條路線,反應(yīng)到第三步就失敗了,產(chǎn)物根本不對(duì)。
第二條路線,能走到第五步,但收率太低,不到10%。
第三條路線……
她一次次失敗,一次次重來(lái)。實(shí)驗(yàn)記錄本上,密密麻麻寫滿了數(shù)據(jù)、方程式、推導(dǎo)過程。很多頁(yè)的邊緣,都被化學(xué)試劑腐蝕得發(fā)黃發(fā)脆。
同事們看著王銳,都很心疼。
「王老師,要不休息一下?」有個(gè)年輕研究員勸她,「你這樣身體吃不消。」
「沒事。」王銳擺擺手,「快了,快成功了。」
1976年夏,王銳終于找到了一條可行的合成路線。
她用鄰硝基苯甲酸為起始原料,經(jīng)過還原、環(huán)化、?;榷嗖椒磻?yīng),最終合成出吡喹酮。整個(gè)過程需要九步反應(yīng),總收率大約30%。
雖然收率不高,但至少能合成出來(lái)了。
接下來(lái)是藥理實(shí)驗(yàn)。
王銳把合成的吡喹酮送去做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示,這個(gè)藥對(duì)血吸蟲的殺滅效果確實(shí)很好,而且毒性很低。
但這還不夠。
要用于臨床,還需要優(yōu)化合成工藝,提高收率,降低成本。還要做大量的臨床前研究,評(píng)估安全性和有效性。
王銳組織團(tuán)隊(duì)攻克難題。
改進(jìn)合成路線,總收率提高到50%以上。優(yōu)化反應(yīng)條件,縮短反應(yīng)時(shí)間。研究不同晶型,找到最穩(wěn)定的形式。
每個(gè)細(xì)節(jié),都要反復(fù)試驗(yàn)、優(yōu)化。
1977年,吡喹酮的臨床前研究基本完成。
急性毒性試驗(yàn)、慢性毒性試驗(yàn)、致畸試驗(yàn)、致癌試驗(yàn),所有該做的試驗(yàn)都做了。結(jié)果顯示,吡喹酮的安全性很好,遠(yuǎn)優(yōu)于銻劑。
1978年,吡喹酮開始臨床試驗(yàn)。
上海市組織了一個(gè)臨床協(xié)作組,在多家醫(yī)院同時(shí)開展試驗(yàn)。四百八十五個(gè)血吸蟲病患者參與了試驗(yàn),包括急性期、慢性期、晚期患者,還有一些伴有其他疾病的患者。
結(jié)果令人振奮。
吡喹酮對(duì)各個(gè)時(shí)期的血吸蟲病都有效。療程短,只需要服藥一到兩天。副作用輕微,大多數(shù)患者只有輕微的頭暈、惡心,很快就緩解了。
最重要的是,它對(duì)心臟幾乎沒有毒性。
那些有心臟病的患者,也能安全使用。這解決了困擾醫(yī)生多年的難題。
1979年,吡喹酮獲得江蘇省科技獎(jiǎng)。
1980年,獲得衛(wèi)生部科技成果乙等獎(jiǎng)。
1982年,吡喹酮正式投入使用,成為治療血吸蟲病的一線藥物。
但就在吡喹酮即將大規(guī)模推廣時(shí),臨床報(bào)告?zhèn)鱽?lái)一個(gè)消息——少數(shù)患者出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)副作用。
王銳陷入沉思。
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