2026第五屆長三角單細(xì)胞論壇

近日，美國得克薩斯大學(xué)趙中明團(tuán)隊在知名期刊《Science Advances》發(fā)表一項重磅研究：對9名捐贈者的死后腦組織進(jìn)行了分析，涵蓋了前額葉皮層、內(nèi)嗅皮層和海馬體三個關(guān)鍵腦區(qū)。通過單細(xì)胞核多組學(xué)技術(shù)，成功解析了76,173個細(xì)胞核的轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組信息。系統(tǒng)揭示了散發(fā)性早發(fā)性阿爾茨海默?。╯EOAD）在多腦區(qū)的轉(zhuǎn)錄組和染色質(zhì)調(diào)控變化。該研究為理解sEOAD的發(fā)病機(jī)制提供了高分辨率圖譜，并指出神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的通訊異?？赡苁羌膊∵M(jìn)展的關(guān)鍵因素。

技術(shù)突破：單細(xì)胞多組學(xué)揭示細(xì)胞特異性紊亂

單核多組學(xué)分析表征了sEOAD患者三個腦區(qū)中的細(xì)胞類型特異性表達(dá)與調(diào)控

研究團(tuán)隊對9例sEOAD患者及健康對照者的7.6萬個細(xì)胞核進(jìn)行聯(lián)合單細(xì)胞RNA測序和染色質(zhì)可及性測序，首次在sEOAD中整合多腦區(qū)分析。結(jié)果顯示，內(nèi)嗅皮層和海馬體作為阿爾茨海默病早期受累區(qū)域，其轉(zhuǎn)錄組變化比前額葉皮層更顯著，差異表達(dá)基因數(shù)量分別達(dá)3348個和2735個，且效應(yīng)值更大。值得注意的是，少突膠質(zhì)細(xì)胞在sEOAD內(nèi)嗅皮層中比例升高，提示髓鞘修復(fù)可能參與疾病代償機(jī)制。

關(guān)鍵調(diào)控因子：RFX4與IKZF1的跨區(qū)域作用

sEOAD中的細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄組改變揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元內(nèi)跨腦區(qū)的突觸信號相關(guān)通路失調(diào)

通過染色質(zhì)可及性-基因關(guān)聯(lián)分析，研究發(fā)現(xiàn)了8個保守的轉(zhuǎn)錄因子在不同腦區(qū)的膠質(zhì)細(xì)胞中調(diào)控sEOAD相關(guān)基因。其中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的RFX4和小膠質(zhì)細(xì)胞的IKZF1 在不同腦區(qū)均表現(xiàn)出顯著調(diào)控活性。RFX4通過增強子驅(qū)動與突觸信號和Wnt通路相關(guān)的基因，而IKZF1則調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫反應(yīng)基因。DNA足跡分析進(jìn)一步驗證了這些因子在疾病狀態(tài)下的結(jié)合活性增強。

細(xì)胞間通訊異常：神經(jīng)炎癥與突觸信號失衡

比較性細(xì)胞間信號分析揭示了sEOAD與對照組在內(nèi)嗅皮層中的細(xì)胞間通訊信號失調(diào)

細(xì)胞間信號分析揭示了sEOAD中膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元通訊的廣泛失調(diào)。在內(nèi)嗅皮層，星形膠質(zhì)細(xì)胞向興奮性神經(jīng)元發(fā)送的25條關(guān)鍵信號均下調(diào)。同時，小膠質(zhì)細(xì)胞來源的PSAP-LRP1信號在三個腦區(qū)均減弱，而TGFB1-ITGB8信號上調(diào)，表明神經(jīng)炎癥與修復(fù)平衡被破壞。這些紊亂信號進(jìn)一步影響神經(jīng)元內(nèi)EGR1、JUN等轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，導(dǎo)致突觸功能相關(guān)通路異常。

遺傳風(fēng)險交叉：精神疾病與阿爾茨海默病的共享變異

在sEOAD中繪制與細(xì)胞類型及區(qū)域特異性候選順式調(diào)控元件相關(guān)的全基因組關(guān)聯(lián)位點

通過整合晚發(fā)性阿爾茨海默病的GWAS數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)33個sEOAD相關(guān)的調(diào)控元件與已知風(fēng)險位點重疊。此外，sEOAD特有的調(diào)控元件在興奮性/抑制性神經(jīng)元中顯著富集精神分裂癥、雙相情感障礙等精神疾病的風(fēng)險變異，提示sEOAD與神經(jīng)精神疾病存在部分共享的遺傳基礎(chǔ)。

該研究不僅提供了sEOAD的多組學(xué)資源，還揭示了區(qū)域特異性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要性。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw4917

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