雙抗儼然已成為自身免疫性疾病的下一個“兵家必爭之地”。

傳統(tǒng)單抗藥物的療效逐漸接近瓶頸，患者對更有效、更安全治療方案的需求迫切，長效化、雙抗/多抗成為主要的迭代方向。截至目前，全球僅有一款獲批上市的自免雙抗藥物——針對類風濕關節(jié)炎（RA）的Ozoralizumab，于2022年9月在日本首次獲得批準。

巨大的市場藍海催生了火熱的競爭場面，各大藥企紛紛舉著入場的號碼牌，“進軍”自免雙抗。但近日，強生的候選雙抗藥物在IIb期臨床因療效不達標而被提前終止，為該賽道的競逐“澆下一盆冷水”。

12月26日，強生宣布提前終止候選藥物JNJ-5939在中重度特應性皮炎（AD）患者中開展的全球IIb期DUPLEX-AD臨床試驗。公司在聲明中表示，該研究因“計劃中的中期分析結果未達到我們?yōu)橥七M特應性皮炎臨床開發(fā)項目所設定的嚴格療效標準”而提前終止。

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12.5億美金打水漂

JNJ-5939是一款針對IL-4Rα（白細胞介素-4受體α）和IL-31（白細胞介素-31）的雙特異性抗體，這并非強生自主研發(fā)的成果，而是其在2024年以12.5億美元收購Numab全資子公司Yellow Jersey所獲得的核心資產(chǎn)，當時處在II期臨床階段。

從靶點組合設計來看，IL-4Rα是自免領域的經(jīng)典靶點，可以通過阻斷IL-4/IL-13信號通路有效抑制炎癥反應和皮損形成，以“超級重磅炸彈”Dupixent（度普利尤單抗）為代表的同靶點藥物已在多個適應癥中證明了其療效；

而IL-31是近年來發(fā)現(xiàn)的關鍵致癢因子，其介導的信號通路與自免患者的瘙癢癥狀密切相關，Nemolizumab（奈莫利珠單抗）正是憑借該靶點在瘙癢治療中大放異彩。

IL-4Rα和IL-31的組合，使得JNJ-5939理論上既能像Dupixent一樣治療皮損，又能像Nemolizumab一樣快速止癢，一舉雙得。但IIb期臨床“閃電”式的失敗，不僅讓強生逾十億美元的BD變?yōu)橐粓隹?，也給這一“理想化”的靶點組合蒙上了陰影。

JNJ-5939的失敗背后，是強生在自免領域的戰(zhàn)略性焦慮。

Remicade（英夫利西單抗）、Stelara（烏司奴單抗）等支柱產(chǎn)品專利先后到期，強生自免板塊收入自2024年以來持續(xù)下滑，另一款重磅藥物Tremfya（古塞奇尤單抗）雖然在銀屑病等領域表現(xiàn)穩(wěn)健，但在AD這一百億美元規(guī)模的超級適應癥上，強生始終缺乏一張“王牌”。

雖然JNJ-5939開發(fā)失敗，但之前的“掃貨式”引進，讓強生依然握有幾支“潛力股”。通過收購Proteologix，強生獲得PX128（IL-13/TSLP雙抗）和PX130（IL-13/IL-22雙抗）的資產(chǎn)權益，前者已進入針對中度至重度AD的I期臨床試驗，后者則處于臨床前開發(fā)階段；通過與Kaken Pharmaceutical簽訂合作許可協(xié)議，強生還獲得一款新型口服STAT6抑制劑KP-723，并即將展開針對AD的I期臨床試驗。

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重金開局，屢屢受挫

據(jù)弗若斯特沙利文報告，預計2030年，全球自免藥物市場估計將突破1760億美元。各大藥企無不在押注繼修美樂、Dupixent之后的下一代“自免藥王”，雙抗成為焦點之一。

回顧整個自免雙抗的研發(fā)之路，類似JNJ-5939的失敗案例并不少見。安進的AMG 966（TNF-α/TL1A雙抗）在健康志愿者的首次人體臨床研究中，高達98.1%的受試者產(chǎn)生了抗藥物抗體（ADA），嚴重免疫原性問題促使安進終結了該項目的開發(fā)。此前，賽諾菲的IL-4/IL-13雙抗也遭遇了類似挫折，而強生在JNJ-5939之外，也曾因ADA問題終止了兩款TNF-α/IL-17雙抗管線的研發(fā)。

值得一提的是，IGM Biosciences曾開發(fā)一款CD20/CD3雙抗Imvotamab，2023年起，研發(fā)方向從腫瘤轉向系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關節(jié)炎（RA）等自免疾病。但在多個Ib期臨床研究中，B細胞耗竭深度和一致性未達到預期標準，該項目于今年初被終止開發(fā)。

這些失敗案例共同指向了自免雙抗開發(fā)的幾個核心難點。首先，熱門靶點的組合并不一定能產(chǎn)生理想的協(xié)同治療效應，尤其在自免疾病中，炎癥通路錯綜復雜且互為代償。其次，自免患者往往需要長期用藥，對藥物的安全性要求更嚴苛，而雙抗分子始終面臨著更高免疫原性問題的風險。此外，更高的生產(chǎn)制造成本也要求雙抗藥物展現(xiàn)出“顛覆性”的療效優(yōu)勢。

不過，自免雙抗的風才剛剛刮起來。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球自免雙抗領域超過60%的在研管線處于臨床前階段，當我們把目光投向國內，荃信生物、康諾亞和康方生物等本土藥企為代表，正在激烈競逐自免雙/多抗療法。

康諾亞在自免雙抗領域優(yōu)勢顯著，其CM512作為全球首款長效TSLP/IL-13雙抗，半衰期長達70天，目前處于II期臨床階段，覆蓋哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等適應癥。在同靶點藥物中，CM512進度僅次于賽諾菲的Lunsekimig。CM536（OX40L/IL-13雙抗）、CM336（BCMA/CD3雙抗）等項目也在多個適應癥中推進臨床研究。

荃信生物擁有QX027N（TSLP/IL-13雙抗）、QX031N（TSLP/IL-33雙抗）、QX030N和QX035N等多款潛在全球首創(chuàng)或同類最佳的長效自免雙抗管線，覆蓋呼吸、皮膚等疾病領域，并已與羅氏、Windward Bio等國際企業(yè)達成多筆BD合作。

康方的AK139是全球首個IL-4Rα/ST2靶向雙抗藥物，目前已進入I期臨床研究。此外，信達、基石藥業(yè)和先聲藥業(yè)等，均在自免雙抗賽道占有身位。

如此看來，強生的失利只是自免領域雙抗藥物競爭深化的序曲之一，真正的追逐才剛剛開始。