全球首款KRAS G12D PROTAC降解劑即將邁入III期。

在新近結(jié)束的2026年ASCO GI會議上，安斯泰來公布其KRAS G12D降解劑setidegrasib聯(lián)合mFOLFIRINOX化療方案在I期臨床試驗中的首批數(shù)據(jù)，并計劃于今年啟動該聯(lián)合療法一線治療胰腺導管腺癌（PDAC）的III期關鍵性研究。

與此同時，大洋彼岸傳出默沙東（MSD）擬以280-320億美元高價收購Revolution Medicines（RVMD）的重磅傳聞，后者核心資產(chǎn)正是三款處在臨床階段的RAS抑制劑管線，憑此消息，公司盤后大漲17.24%，并帶動同領域公司如Erasca的股價大漲。

小分子抑制劑迎擊蛋白降解技術（PROTAC），KRAS靶點的“圣杯”之爭，迎來頭號玩家競逐的重磅時刻。

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setidegrasib“打個翻身仗”

作為全球范圍內(nèi)最早進入臨床階段的KRAS G12D PROTAC降解劑，其實setidegrasib一開始并不被看好。

早期在2024 ESMO大會上公開的數(shù)據(jù)顯示，在一項針對復發(fā)性KRAS G12D陽性實體瘤的I期全球研究中，65名可評估患者的客觀緩解率（ORR）僅為8%，與此前恒瑞的KRAS G12D抑制劑HRS-4642公布的數(shù)據(jù)相近（ORR 6%），這也一度引發(fā)了市場對PROTAC技術優(yōu)越性的懷疑。

但安斯泰來還是從細節(jié)數(shù)據(jù)中看到了setidegrasib的推進價值，一方面，setidegrasib的最大耐受劑量尚未達到；另一方面，比起同靶點抑制劑，setidegrasib具備相對更優(yōu)的安全性。

后來，在復發(fā)性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，setidegrasib展現(xiàn)出與RVMD的選擇性G12D抑制劑zoldonrasib旗鼓相當?shù)寞熜?，cORR分別為33%和28%。而最新的臨床數(shù)據(jù)顯示，setidegrasib聯(lián)合化療一線治療KRAS G12D突變型胰腺癌患者的ORR達到58%（12例可評估患者中有7例響應），這同樣與RVMD的泛RAS抑制劑daraxonrasib聯(lián)合化療方案的療效一致，后者研究納入了攜帶多種RAS突變的患者，cORR為48%。

圖源ASCO GI

但安全性問題始終是兩家公司要攻克的嚴峻挑戰(zhàn)。雖然聯(lián)合療法在療效方面略優(yōu)于單藥，但高等級藥物相關不良事件的發(fā)生率也更高：setidegrasib 600mg聯(lián)合化療治療組的3級或以上不良事件發(fā)生率高達59%，daraxonrasib聯(lián)合治療組的這一數(shù)值同樣高達58%。盡管雙方均表示，毒性很大程度上來源于化療本身，但如何管理聯(lián)合用藥的疊加毒性，依然是后續(xù)研究必須跨越的門檻。

除了持續(xù)推進胰腺癌、NSCLC兩大癌種的臨床研究，安斯泰來還計劃開展針對結(jié)直腸癌的臨床試驗，但公司也留了一個后手，另一款采用了不同E3連接酶配體的G12D降解劑ASP4396正處在早期臨床中。

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KRAS的下一站

即將被重金收購的RVMD圍繞RAS突變腫瘤，搭建了一系列核心管線。包括處在III期臨床的多選擇性RAS(ON)抑制劑daraxonrasib，以及G12D選擇性抑制劑zoldonrasib和G12C選擇性抑制劑elironrasib，還有臨床前資產(chǎn)RMC-5127（G12V選擇性）等。

RVMD的領先優(yōu)勢在于一種創(chuàng)新的Tri-Complex抑制劑技術，能精準靶向RAS蛋白的活性狀態(tài)（ON狀態(tài)）。KRAS本質(zhì)上一種GTP酶，正常情況下可以在結(jié)合GTP的激活狀態(tài)（ON）和結(jié)合GDP的失活狀態(tài)（OFF）之間切換。

然而，KRAS基因突變（如G12D、G12C等）可導致其持續(xù)處于ON狀態(tài)，驅(qū)動細胞異常增殖和腫瘤發(fā)生。傳統(tǒng)RAS抑制劑只針對OFF狀態(tài)，容易導致耐藥，RVMD專注抑制KRAS的ON狀態(tài)，理論上能夠取得更好的效果。

從RVMD的技術布局，也可以看出KRAS靶點已經(jīng)從G12C的紅海掙扎轉(zhuǎn)向G12D和泛RAS的差異化突圍。

首先，幾大癌癥中G12C突變占比有限，注定其市場天花板也有限。其次，現(xiàn)有已上市的幾款G12C抑制劑，臨床療效都有待提高，且易產(chǎn)生耐藥性。

只是，雖然G12D突變是最常見的KRAS突變亞型，患者群體與臨床需求更為龐大，但該突變位點的結(jié)構(gòu)特性導致其難以被小分子精準結(jié)合；而泛RAS抑制劑既要保證廣譜性，覆蓋G12X、G13X、Q61X等多種突變亞型，又要避免因抑制正常狀態(tài)KRAS而引發(fā)嚴重毒副作用。總之，二者開發(fā)難度均遠超G12C。

針對G12D，行業(yè)分化出了兩條不同的開發(fā)路線：一是以安斯泰來為代表的PROTAC降解路線，試圖繞過結(jié)合位點的限制，通過誘導KRAS G12D蛋白降解消除其致癌活性；二是更為主流的選擇性抑制劑路線，通過優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)提升對G12D突變位點的結(jié)合特異性，據(jù)不完全統(tǒng)計，該賽道的全球在研管線達64款，已進入白熱化階段。

抑制劑賽道最有力的競爭者，當屬國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642和勁方醫(yī)藥的GFH375，兩款產(chǎn)品已先后進入III期臨床研究。

根據(jù)最新數(shù)據(jù)，HRS-4642聯(lián)合化療治療KRAS G12D突變晚期胰腺癌的cORR達63.3%，疾病控制率（DCR）達93.3%；GFH375在59例可評估的胰腺癌患者中，ORR為41%，DCR達97%，3個月無進展生存期（PFS）率達83%，已獲FDA“快速通道”資格認定。

再看泛RAS方向，除了RVMD的標桿性產(chǎn)品daraxonrasib，其余進展較快的管線仍多處于早期臨床階段。

上文提到的Erasca被視為潛在的Me Better分子開發(fā)者，其核心管線ERAS-0015是一款從嘉越醫(yī)藥授權而來的小分子分子膠藥物，憑借與親環(huán)蛋白A的高親和力和更長半衰期，臨床前數(shù)據(jù)全面碾壓daraxonrasib，目前處在I期臨床階段。

國產(chǎn)泛RAS抑制劑則形成了以加科思為首的布局梯隊，加科思的JAB-23E73不僅進度領先，還以超20億美元潛在總金額被授權給阿斯利康，目前正在開展臨床試驗，探索其單藥及與SHPT2抑制劑聯(lián)用的療效和安全性。此外，勁方醫(yī)藥的GFH276、百濟神州的BGB-53038和瓔黎藥業(yè)的YL-17231也已分別進入I/II期臨床試驗。

KRAS靶向藥物的攻堅戰(zhàn)，既反映了行業(yè)對“老大難”靶點孜孜不倦的創(chuàng)新突破，也折射出默沙東等MNC面對自身王牌產(chǎn)品“專利懸崖”將至的戰(zhàn)略焦慮，誰先破局，誰就能率先在KRAS賽道樹下豐碑。