昨日，羅氏用一份成色復(fù)雜的臨床報(bào)告，再度攪動(dòng)了全球多發(fā)性硬化癥（MS）市場(chǎng)的風(fēng)云。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月2日，羅氏宣布，其在研BTK抑制劑Fenebrutinib在針對(duì)復(fù)發(fā)型MS（RMS）的第二項(xiàng)III期研究FENhance 1中順利達(dá)到主要終點(diǎn)，“擊敗”賽諾菲的Aubagio（特立氟胺）。繼去年11月姊妹篇研究（FENhance 2）與今年2月原發(fā)進(jìn)展型MS（PPMS）研究接連告捷后，羅氏似乎已湊齊了叩開FDA大門的最后一塊拼圖。

但在“顯著降低年復(fù)發(fā)率”的喜報(bào)背后，一個(gè)數(shù)據(jù)讓人不寒而栗：兩項(xiàng)RMS III期研究中，F(xiàn)enebrutinib組記錄了8例死亡，而對(duì)照組Aubagio僅有1例

Fenebrutinib“冰火兩重天”的處境，是整個(gè)BTK抑制劑賽道發(fā)展困境的縮影，在經(jīng)歷了賽諾菲的審批受挫、默克的項(xiàng)目關(guān)停后，肝毒性陰霾讓這一被寄予厚望、試圖挑戰(zhàn)MS領(lǐng)域Ocrevus（奧瑞珠單抗）地位的明星品類，再度站上了命運(yùn)的十字路口。

01

Fenebrutinib：接棒羅氏“藥王”

Fenebrutinib是羅氏自主研發(fā)的一款非共價(jià)可逆口服BTK抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)表明，其對(duì)BTK的選擇性是其他激酶的130倍，這種高選擇性設(shè)計(jì)能精準(zhǔn)阻斷BTK功能，減少脫靶效應(yīng)帶來的不良反應(yīng)。

另一核心差異在于Fenebrutinib良好的腦滲透性——這一特性使其能夠穿越血腦屏障，直擊MS病變的核心部位（大腦和脊髓），突破傳統(tǒng)藥物（如抗CD20單抗）難以覆蓋的治療維度。

從臨床表現(xiàn)來看，F(xiàn)enebrutinib的分子設(shè)計(jì)展現(xiàn)出了極強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力：

羅氏在去年11月公布的FENhance 2試驗(yàn)結(jié)果中，F(xiàn)enebrutinib相較于Aubagio，將RMS患者的年復(fù)發(fā)率（ARR）降低了59%；而最新公告的FENhance 1試驗(yàn)中，這一數(shù)據(jù)達(dá)到51%，兩項(xiàng)試驗(yàn)降幅高度一致，充分驗(yàn)證了其穩(wěn)定療效。而且，兩項(xiàng)RMS試驗(yàn)均顯示Fenebrutinib能顯著減少患者大腦病變，在所有疾病進(jìn)展終點(diǎn)上均呈現(xiàn)出有利趨勢(shì)。

而在2月公布的FENtrepid試驗(yàn)中，Fenebrutinib在PPMS治療中同樣展現(xiàn)出非劣于羅氏自家“藥王”O(jiān)crevus的療效，其口服劑型更有望為患者提供比傳統(tǒng)靜脈輸注更便捷的治療選擇。

羅氏將整合所有III期數(shù)據(jù)遞交監(jiān)管機(jī)構(gòu)，并于4月的美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）年會(huì)上公布完整數(shù)據(jù)，F(xiàn)enebrutinib有望成為首個(gè)用于RMS和PPMS的口服治療藥物。

禮來的Pirtobrutinib是全球首個(gè)上市的第三代非共價(jià)可逆BTK抑制劑，用于治療血液瘤，而羅氏在布局之初就瞄準(zhǔn)了自免賽道。在MS領(lǐng)域，羅氏旗下的Ocrevus早已是治療基石，2025年銷售額超77億美元，F(xiàn)enebrutinib則承載著公司再續(xù)Ocrevus輝煌的野心。

但向內(nèi)，8例死亡患者為Fenebrutinib能否順利獲批增加了懸念；向外，賽諾菲的前車之鑒、諾華的虎視眈眈，都讓MS領(lǐng)域的BTK抑制劑之爭(zhēng)更加撲朔迷離。

此前，來自賽諾菲的另一款腦滲透性BTK抑制劑Tolebrutinib同樣聚焦MS治療，在非復(fù)發(fā)性進(jìn)展型MS（nrSPMS）中展現(xiàn)出延緩殘疾進(jìn)展的療效，卻因嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)遭FDA拒批，暫時(shí)陷入停滯。

而諾華的Remibrutinib已在慢性自發(fā)性蕁麻疹中先行突圍獲批，且未觸發(fā)肝毒性擔(dān)憂，其MS領(lǐng)域的III期研究（同樣以Aubagio為對(duì)照）也正在推進(jìn)中。如果諾華能夠在療效可比的前提下展現(xiàn)出更優(yōu)的安全性，F(xiàn)enebrutinib將面臨實(shí)質(zhì)性挑戰(zhàn)。

02

肝毒性“幽靈”

BTK（布魯頓酪氨酸激酶）作為B細(xì)胞受體信號(hào)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，在血液瘤、自免兩大疾病領(lǐng)域中發(fā)揮著重要作用，2030年全球BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到261億美元。

但從第一代藥物伊布替尼（強(qiáng)生/艾伯維）上市，到第二代澤布替尼、阿卡替尼通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化提升靶點(diǎn)選擇性，再到第三代非共價(jià)抑制劑的迭代，BTK抑制劑的演進(jìn)始終伴隨著肝毒性的陰霾。

不止Fenebrutinib和Tolebrutinib，默克的Evobrutinib、InnoCare的Orelabrutinib等，都曾因肝毒性風(fēng)險(xiǎn)被FDA叫停臨床試驗(yàn)；即便是已上市的BTK抑制劑，也大多帶有肝毒性相關(guān)的黑框警告，要求患者用藥期間定期監(jiān)測(cè)肝功能。

FDA明確指出，臨床試驗(yàn)中只要出現(xiàn)一例符合Hy's Law（海氏法則）的病例就足以引起高度警惕。在FENhance 1研究中，F(xiàn)enebrutinib組和Aubagio對(duì)照組各出現(xiàn)了一例Hy's Law病例，患者均為無癥狀且停藥后已恢復(fù)，羅氏也強(qiáng)調(diào)在整個(gè)Fenebrutinib臨床開發(fā)項(xiàng)目中未觀察到其他Hy's Law病例。

肝毒性之外，羅氏還有8例無法回避的死亡案例，雖然公司表示這些死亡“原因各異、發(fā)生在治療的不同時(shí)間點(diǎn)”，并正在進(jìn)行進(jìn)一步分析，但監(jiān)管機(jī)構(gòu)勢(shì)必會(huì)將其作為審核的重點(diǎn)。尤其在賽諾菲Tolebrutinib被駁回后，羅氏的Fenebrutinib或?qū)⒚媾R更高的審批門檻。

BTK抑制劑肝毒性的機(jī)制至今尚未完全闡明，因此藥企在改良方向上也呈現(xiàn)出多元態(tài)勢(shì)：一是優(yōu)化代謝路徑，降低肝臟負(fù)荷；二是提高腦滲透率，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

這其中，中國(guó)藥企的貢獻(xiàn)越來越不容忽視。

例如，麓鵬制藥推出了全球首個(gè)且唯一共價(jià)兼非共價(jià)BTK抑制劑洛布替尼，既可以共價(jià)結(jié)合野生型BTK，又可以非共價(jià)結(jié)合C481S等突變型BTK，不僅克服了耐藥性問題，也在一定程度上降低了肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。目前洛布替尼正在開展頭對(duì)頭對(duì)照Pirtobrutinib的全球III期臨床，并已遞交針對(duì)血液瘤適應(yīng)癥的NDA，有望于2026年第一季度獲批上市。

與此同時(shí)，百濟(jì)神州在澤布替尼之后，采用PROTAC技術(shù)路線開辟了“第二戰(zhàn)場(chǎng)”：其BTK降解劑BGB-16673在針對(duì)后線復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病（R/R CLL患者）的I/II期試驗(yàn)中，客觀緩解率（ORR）高達(dá)85%，12個(gè)月無進(jìn)展生存期（PFS）率達(dá)到73.5%。

BGB-16673已有多項(xiàng)研究處于臨床后期，覆蓋多種血液瘤和自免疾病，有望在2026年下半年提交加速審批申請(qǐng)。在BTK降解劑賽道，亞盛醫(yī)藥、海思科等中國(guó)藥企也緊隨其后。

關(guān)于BTK抑制劑的“諸神之戰(zhàn)”，才剛剛進(jìn)入最慘烈的階段。