家里老人一遇感冒、肺炎就難扛，甚至小感染拖成重癥？這都和免疫系統(tǒng)有關(guān)，說到免疫系統(tǒng)，大家往往先想到B細(xì)胞和T細(xì)胞；但沖在抗感染第一線的，其實(shí)是數(shù)量龐大的中性粒細(xì)胞，它們主打一個(gè)“快生快死，與敵同歸于盡”，并深刻影響著老年人遭遇感染后的命運(yùn)。

然而，衰老不僅讓英雄遲暮，還能讓英雄“倒戈”?！禔ging Cell》上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：在衰老機(jī)體中，這些短命戰(zhàn)士被強(qiáng)制催老，還被逼上了黑化之路[1]。這種“黑化”，讓老年人一旦遭遇感染，免疫防線便極易失守。

短命細(xì)胞不配衰老？實(shí)則不然

我們先往回翻翻老黃歷，看看學(xué)界對(duì)中性粒細(xì)胞的態(tài)度，是怎么一步步轉(zhuǎn)變的，這些轉(zhuǎn)變，也讓我們更加理解老年人為啥容易被感染。

衰老研究剛起步時(shí)，科學(xué)家的關(guān)注基本都在B/T細(xì)胞上——它們能分裂、有記憶、功能復(fù)雜。中性粒細(xì)胞則處于被忽視的境地，因?yàn)樗难h(huán)半衰期僅6-8小時(shí)[2]，快生快死；加之它是無法分裂的終末分化細(xì)胞，不符合復(fù)制性衰老的前提，似乎確實(shí)不太值得費(fèi)功夫研究。

圖注：中性粒細(xì)胞的命運(yùn)。

直到1990年代，開始有研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)老年中性粒細(xì)胞的功能異常，如吞噬殺菌功能減弱。2000年，一篇綜述將這些研究系統(tǒng)梳理，確認(rèn)中性粒細(xì)胞功能隨年齡衰退[3]。但當(dāng)時(shí)只能籠統(tǒng)歸因于宿主整體衰老，并不清楚具體機(jī)制。

圖注：中性粒細(xì)胞響應(yīng)感染的完整過程，其相關(guān)功能會(huì)隨齡下降。

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)成熟后，它讓科學(xué)家開始看到中性粒細(xì)胞的細(xì)微表型差異。2025年，中科院團(tuán)隊(duì)正式鑒定出衰老樣中性粒細(xì)胞亞群，并將其命名為RLSNs[4]，中性粒細(xì)胞一步步進(jìn)入衰老研究視野。

說白了，中性粒細(xì)胞從來都不是不會(huì)老，而是受限于過去的認(rèn)知和技術(shù)，沒人湊近看清它的衰老真相。

這一次，終于看清它怎么老

這項(xiàng)研究中，科學(xué)家對(duì)比年輕和老年小鼠的肺部中性粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些短命細(xì)胞并非簡(jiǎn)單的機(jī)能變差，而是走完了一整套衰老流程

糖酵解失靈，喪失殺菌力

感染肺炎鏈球菌后，中性粒細(xì)胞本該進(jìn)一步增強(qiáng)糖酵解模式，為殺菌提供能量和活性氧（殺死細(xì)菌的武器），但老年小鼠糖酵解能力卻大幅下降。研究者用藥物抑制年輕小鼠/人類來源的中性粒細(xì)胞糖酵解后，其殺菌能力幾乎完全喪失，說明糖酵解過程至關(guān)重要。

圖注：A：老年小鼠肺部的糖酵解型中性粒細(xì)胞偏少；B：人為抑制糖酵解后，人類中性粒細(xì)胞的殺菌能力幾乎喪失。

凋亡抵抗，老而不死

正常免疫細(xì)胞完成抗感染任務(wù)后會(huì)主動(dòng)凋亡，避免誤傷自己人。但衰老中性粒細(xì)胞打破了這條規(guī)矩，檢測(cè)顯示，老年小鼠肺部的中性粒細(xì)胞SA-β-gal陽性率更高（檢測(cè)衰老細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)），同時(shí)細(xì)胞凋亡減少。中性粒細(xì)胞進(jìn)入“老而不死”的狀態(tài)。

圖注：老年小鼠的中性粒細(xì)胞出現(xiàn)凋亡抵抗。

殺敵不成，反釀炎癥

更麻煩的是，和其它衰老細(xì)胞一樣，老而不死的中性粒細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)衰老相關(guān)分泌表型SASP，持續(xù)釋放TNFα等炎癥因子。它們不僅殺不死細(xì)菌，還變成了炎癥源頭，禍害其它正常細(xì)胞。

沖在抗感染第一線的中性粒細(xì)胞，就此淪為不殺菌還搞破壞的內(nèi)鬼。中性粒細(xì)胞占據(jù)了免疫細(xì)胞的半壁江山，是抗感染的第一道關(guān)卡，一旦異?！?dú)⒉凰谰?、老而不死、四處放火，這道防線就失守了。那是誰把它們推向了這條路？

誰在逼中性粒細(xì)胞“黑化”？

研究者沿著中性粒細(xì)胞的行動(dòng)軌跡（骨髓—血液—肺部）追蹤，發(fā)現(xiàn)它的“黑化”并非普通細(xì)胞那樣因自身復(fù)制損耗出現(xiàn)的自主衰老，而是分步式衰老——先天隱患打底，后天微環(huán)境點(diǎn)火，缺一不可

先從骨髓源頭說起，老年小鼠的中性粒細(xì)胞剛誕生時(shí)，就已經(jīng)帶著一些問題苗頭：細(xì)胞周期阻滯蛋白p16（與DNA損傷相關(guān)）升高，增殖標(biāo)記Ki67降低。衰老的造血環(huán)境，從一開始就給它們埋下了隱患。

圖注：老年小鼠骨髓中性粒細(xì)胞中，衰老標(biāo)記p16升高，增殖標(biāo)記Ki67降低。

但真正讓細(xì)胞發(fā)生質(zhì)變的，是在它們進(jìn)入肺部、脾臟等外周器官之后。只有在這些地方，中性粒細(xì)胞才完整呈現(xiàn)出SASP分泌、凋亡抵抗、代謝失靈等全套衰老特征。

這其中的策反者，就是炎癥因子TNFα。它在衰老肺部組織中的濃度顯著升高；并且將TNFα阻斷后，衰老中性粒細(xì)胞的衰老表型開始逆轉(zhuǎn)，殺菌能力恢復(fù)，感染后小鼠肺部的細(xì)菌載量也降低了10倍。

圖注：阻斷TNFα可以恢復(fù)衰老中性粒細(xì)胞殺菌能力，降低肺部細(xì)菌載量。

更關(guān)鍵的是，中性粒細(xì)胞更新極快，及時(shí)阻斷TNFα不僅能逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有細(xì)胞的衰老，還能讓新生細(xì)胞從一開始就避開策反信號(hào)，相比于更新緩慢、衰老較難逆轉(zhuǎn)的普通體細(xì)胞，對(duì)它的干預(yù)見效更快、效果也更持久。

如何科學(xué)干預(yù)？病毒感染也通用？

揪出了TNFα這一策反者，再結(jié)合中性粒細(xì)胞易干預(yù)、見效快的特點(diǎn)，如何進(jìn)行安全有效的科學(xué)干預(yù)，成為下一步關(guān)鍵。

1.靶向TNFα干預(yù)：時(shí)機(jī)與劑量很關(guān)鍵

研究者在感染前用TNFα抗體預(yù)處理細(xì)胞，成功逆轉(zhuǎn)了中性粒細(xì)胞衰老。但TNFα也是正常免疫反應(yīng)的一部分，感染時(shí)需要它來招募免疫細(xì)胞、啟動(dòng)防御。臨床證實(shí)，長(zhǎng)期使用TNFα抑制劑還會(huì)增加結(jié)核等感染風(fēng)險(xiǎn)[5]。

所以問題不是TNFα本身好壞，而是什么時(shí)候動(dòng)它、動(dòng)多久。如何精準(zhǔn)把控TNFα干預(yù)的時(shí)間窗口與給藥劑量，比如開發(fā)只清除慢性衰老信號(hào)，而不影響其免疫功能的短效制劑或通路靶向藥物，仍需進(jìn)一步探索。

2.中性粒細(xì)胞的兩副面孔

本研究揭示了衰老中性粒細(xì)胞的“黑化”，而在2025年，哈佛團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究，展示了衰老中性粒細(xì)胞的另一面：它們也在自救——主動(dòng)釋放一種巨大的抗炎囊泡（LAND-V），其表面攜帶CD55和CD47，來抑制補(bǔ)體過度激活（免疫防御機(jī)制，過度激活會(huì)誤傷自身組織）、減輕組織損傷[6]。

圖注：衰老中性粒細(xì)胞來源的囊泡調(diào)節(jié)補(bǔ)體激活，促進(jìn)炎癥消退。

同一個(gè)細(xì)胞，走向衰敗的同時(shí)，也在啟動(dòng)某種補(bǔ)償機(jī)制。只不過在老年個(gè)體中，這種補(bǔ)償跟不上破壞的速度。干預(yù)或許可以不清除衰老細(xì)胞，而是幫它們把補(bǔ)償機(jī)制發(fā)揮得更好（比如促進(jìn)LAND-V的產(chǎn)生），讓它們變得“老而有用”

3. 病毒感染時(shí)，中性粒細(xì)胞也添亂

既然細(xì)菌感染后，衰老會(huì)讓中性粒細(xì)胞功能異常，那這種機(jī)制在病毒感染中是否通用？

2019年，就有研究發(fā)現(xiàn)：老年小鼠感染流感后，肺部中性粒細(xì)胞的數(shù)量是年輕小鼠的3倍，但過量細(xì)胞不僅無法有效清除病毒，反而在感染后期大量堆積，加劇肺損傷。過量中性粒細(xì)胞耗竭后，小鼠存活率從40%飆升至80%，且不影響機(jī)體對(duì)病毒的正常清除[7]。

圖注：感染流感后，老年小鼠肺部中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，在其耗竭后，小鼠存活率飆升。

可見，無論是細(xì)菌還是病毒感染，衰老都會(huì)讓中性粒細(xì)胞的作用走向負(fù)面，只是方式不同：細(xì)菌感染時(shí)，問題是喪失殺菌能力；病毒感染時(shí)，問題是募集過多、堆積致?lián)p。

最后，這項(xiàng)研究目前還停留在小鼠階段，但人類來源的細(xì)胞已經(jīng)給出了積極信號(hào)——衰老中性粒細(xì)胞的糖酵解缺陷同樣存在[1]。精準(zhǔn)干預(yù)TNFα的思路，有望幫助老年人更好地抵御感染。

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參考文獻(xiàn)