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本文重點摘要

根據(jù)心血管領(lǐng)域Top期刊《Circulation》刊文，霧化吸入外泌體可有效改善心肌梗死后心肌重塑。動物實驗發(fā)現(xiàn)，霧化吸入的干細(xì)胞外泌體在10至60分鐘內(nèi)迅速聚集在肺部與心臟，并發(fā)揮了促進(jìn)心肌重塑和心臟功能恢復(fù)的作用。

近年來，關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在心臟修復(fù)中的研究取得了顯著成果。在動物實驗中，外泌體能夠顯著提高心肌梗死模型的毛細(xì)血管密度。在針對心肌梗死患者的臨床研究中， ClinicalTrials.gov 上已經(jīng)有注冊關(guān)于 MSC 外泌體治療心臟損傷主題的臨床試驗。今日通過分享一篇新文獻(xiàn)，幫助大家更加全面的了解干細(xì)胞外泌體與心肌的修復(fù)。

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本期撰文：中山大學(xué) 淺藍(lán)

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

日前，在“Stem Cell Research & Therapy”上發(fā)表了一篇名為“Mesenchymal stem cells derived exosomes: a new era in cardiac regeneration”的綜述，系統(tǒng)闡述了細(xì)胞組織工程學(xué)里面重要的組分之一——間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體作為心臟方面疾病的治療潛力。

通過這篇文獻(xiàn)，我們可以更加全面的了解目前備受關(guān)注的干細(xì)胞外泌體霧化是如何幫助心肌梗死后的心肌修復(fù)。

（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）

心臟是生命的發(fā)動機(jī)，一旦受損會引發(fā)嚴(yán)重的健康問題

心臟，被稱為生命的發(fā)動機(jī)，一旦受損，往往就會引發(fā)嚴(yán)重的健康問題。例如心肌梗死、心力衰竭等心臟疾病，這些不僅威脅著患者的生命，也極大地降低了生活質(zhì)量。

傳統(tǒng)的治療方法，如藥物治療和手術(shù)干預(yù)，雖然能夠緩解癥狀，但往往難以從根本上修復(fù)受損的心臟組織。

心肌細(xì)胞的有限再生能力，使得受損區(qū)域容易經(jīng)歷纖維化過程，形成功能受限的疤痕組織，導(dǎo)致長期功能障礙。而間充質(zhì)干細(xì)胞，作為目前極具潛力的新興方式，已經(jīng)被證實其在心臟損傷后修復(fù)中的巨大潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體：心臟修復(fù)的“微型工廠”

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體，則是由間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的微小囊泡，內(nèi)部攜帶著各種蛋白質(zhì)、RNA和脂質(zhì)分子，它們可以傳遞信號并調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的行為。

（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）

外泌體被譽為心臟修復(fù)的“微型工廠”，它們通過三大機(jī)制在心臟再生中發(fā)揮了核心作用：

1.抗炎

炎癥是身體用來保護(hù)自己免受細(xì)菌或身體傷害等外部影響的生物過程。

然而，慢性炎癥可導(dǎo)致組織和器官損傷，包括心肌梗死 （MI） 和缺血性損傷等損傷后的心臟 。

急性炎癥通常發(fā)生在心臟損傷（如心臟病發(fā)作）之后，是一種防御機(jī)制，免疫細(xì)胞會遷移到受損部位，消除病原體，并啟動修復(fù)過程。

如果急性炎癥沒有完全解決，它可能會轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y。

治療心臟病炎癥的主要目標(biāo)是降低其嚴(yán)重程度和持續(xù)時間，并改善心臟功能。

（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）

如上圖所示，外泌體可以通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來防止對心臟組織的損傷。這種效果是通過兩種機(jī)制實現(xiàn)的：先天免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

首先，外泌體可以調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞的活性，有助于減少炎癥和促進(jìn)組織修復(fù)。

其次，外泌體可以影響 T 和 B 淋巴細(xì)胞的活性，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并有助于防止移植物排斥反應(yīng)并降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險。

2. 抗氧化：

心肌或心肌損傷通常會導(dǎo)致活性氧 （ROS） 的過量產(chǎn)生。ROS 產(chǎn)生和消除之間的這種不平衡導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和 DNA 等生物分子受損，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)降解和 DNA 突變。這個過程被稱為氧化應(yīng)激。

在心肌損傷中，氧化應(yīng)激在炎癥、細(xì)胞凋亡、纖維化以及最終的心力衰竭中起著重要作用。

在這些條件下產(chǎn)生的 ROS 可以通過激活炎癥信號通路直接損傷心肌細(xì)胞或加劇炎癥反應(yīng)。

此外，氧化應(yīng)激會降低抗氧化酶的活性和降低細(xì)胞對抗自由基的能力，從而加重?fù)p傷。因此，抑制氧化應(yīng)激已成為減少心肌損傷和改善心臟功能的潛在治療策略。

（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）

上圖所展示的是MSC 衍生的外泌體在心肌損傷中的抗氧化應(yīng)激機(jī)制。

MSC 衍生的外泌體通過增加心臟中組織 ATP 的產(chǎn)生來減少梗死面積和不良重塑，以及通過 PFKFB3 進(jìn)而調(diào)節(jié)糖酵解酶，通過增加 AKT 和 GSK2 磷酸化來降低促凋亡的 c-JNK 磷酸化，從而達(dá)到減少活性氧 （ROS） 和改善 ATP 的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激并保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

3. 減少細(xì)胞凋亡及死亡

細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡的一種形式，其特征是結(jié)構(gòu)變化，例如細(xì)胞收縮、核裂和碎裂。心肌凋亡是由長期心肌缺血或再灌注后的短期缺血引發(fā)的，細(xì)胞凋亡在急性梗死后數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)從梗死邊界開始。

（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）

越來越多的研究表明，外泌體可以通過調(diào)節(jié)多條信號通路的表達(dá)進(jìn)而防止心肌細(xì)胞凋亡來恢復(fù)細(xì)胞存活和心臟功能。

抑制心肌細(xì)胞死亡可以用來改善心臟功能并逆轉(zhuǎn)不良心肌重塑。 在氧化應(yīng)激等病理生理條件下，細(xì)胞凋亡會導(dǎo)致心肌梗死后心肌細(xì)胞死亡。

如上述我們所談及的，外泌體不僅可以通過抗炎和抗氧化應(yīng)激途徑減少心肌細(xì)胞凋亡，還可以通過靶向自噬減少細(xì)胞死亡。

抗凋亡途徑的激活和半胱天冬酶的活性調(diào)節(jié)突出了外泌體在改善心肌功能和減輕缺血事件后不良重塑方面的治療潛力。

4. 抗纖維化

心肌纖維化，即用瘢痕組織替代心肌組織，通常發(fā)生在心肌梗塞等心臟損傷的反應(yīng)中。這個過程會損害心臟的泵血功能，并可能導(dǎo)致心力衰竭。

心肌梗死后，成纖維細(xì)胞的增殖導(dǎo)致非收縮性瘢痕組織的形成，這會損害心臟功能。心肌纖維化通常是心肌梗死對心肌組織造成不可逆損傷的結(jié)果。

抗纖維化作用對于心臟修復(fù)至關(guān)重要。通過抑制纖維化過程，可以改善心臟功能，降低心力衰竭的風(fēng)險，并延長患者的壽命。

（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）

外泌體已顯示出通過減少炎癥、抑制成纖維細(xì)胞活化和重塑細(xì)胞外基質(zhì)來幫助心臟組織修復(fù)和改善功能的潛力。

如上圖所示，心臟損傷后，MSC外泌體 釋放 miR-30e、miR-1246 和 miR-22 等 miRNA，這些 miRNA 靶向纖維化相關(guān)基因（例如 LOX1、PRSS23）以促進(jìn)組織修復(fù)。這凸顯了外泌體來源的 miRNA 在心肌梗死后心臟修復(fù)治療策略中的潛力。

小結(jié)

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體為心臟修復(fù)帶來了新的希望。這一領(lǐng)域的突破不僅展現(xiàn)了科學(xué)的新可能，更為無數(shù)心臟病患者點亮了康復(fù)的曙光。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們有理由相信，外泌體療法將成為治療心臟病的重要手段之一，為人類健康事業(yè)貢獻(xiàn)更多的力量。

參考文獻(xiàn)：

[1]Rayat Pisheh H, Sani M. Mesenchymal stem cells derived exosomes: a new era in cardiac regeneration. Stem Cell Res Ther. 2025 Jan 23;16(1):16. doi: 10.1186/s13287-024-04123-2. PMID: 39849585; PMCID: PMC11756228.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39849585/

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