撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

將mRNA高效靶向遞送到目標(biāo)組織，需要使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP），而 LNP 的核心在于可電離脂質(zhì)，一直以來，可電離脂質(zhì)的設(shè)計(jì)有點(diǎn)像“盲人摸象”，研究人員通過反復(fù)試驗(yàn)調(diào)整可電離脂質(zhì)的二維化學(xué)結(jié)構(gòu)，這一過程耗時(shí)耗力。而可電離脂質(zhì)的三維空間構(gòu)象在其器官靶向和內(nèi)體逃逸中的作用，尚未得到充分探索。

2026 年 3 月 18 日，國家納米科學(xué)中心林耀新研究員、王浩研究員、高玉瑞研究員及北京理工大學(xué)王羿教授作為共同通訊作者（國家納米科學(xué)中心蘇林嘉副研究員、博士生王楠楠、羅銳、紀(jì)子韓為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Artificial intelligence-guided design of LNPs for in vivo targeted mRNA delivery via analysis of the spatial conformation of ionizable lipids 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種基于脂質(zhì)三維空間構(gòu)象的人工智能（AI）模型，通過精準(zhǔn)解析可電離脂質(zhì)的三維空間構(gòu)象，篩選出了可電離脂質(zhì)P1，其呈現(xiàn)出穩(wěn)定的三尾錐形構(gòu)象，該構(gòu)象能促進(jìn) IgM 蛋白冠形成并實(shí)現(xiàn)脾靶向的 mRNA 遞送。基于 P1 的 LNP 遞送的 mRNA 疫苗，在小鼠腫瘤模型中引發(fā)了強(qiáng)烈的抗體和 T 細(xì)胞應(yīng)答，顯著抑制了腫瘤生長。

該研究凸顯了脂質(zhì)三維空間構(gòu)象的關(guān)鍵作用，以及 AI 驅(qū)動(dòng)策略在優(yōu)化器官特異性靶向 LNP 的巨大潛力，為 mRNA 藥物的肝外器官靶向遞送，以及在此基礎(chǔ)上的基因編輯、蛋白質(zhì)替代療法、in vivo CAR-T 細(xì)胞療法等領(lǐng)域提供了兼具高效性與安全性的遞送解決方案。

為什么脂質(zhì)的“形狀”如此重要？

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的核心是可電離脂質(zhì)，其結(jié)構(gòu)由三部分組成：親水的離子化頭部（結(jié)合 mRNA）、疏水尾部（穩(wěn)定結(jié)構(gòu)）、以及連接頭尾的連接子，就像拼裝積木，改變其中任何一部分，脂質(zhì)的整體三維構(gòu)象就會發(fā)生改變。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一個(gè)包含 1408 種可電離脂質(zhì)的“脂質(zhì)庫”，系統(tǒng)改變頭部、連接子和尾部的化學(xué)結(jié)構(gòu)。通過分子動(dòng)力學(xué)模擬，他們發(fā)現(xiàn)：脂質(zhì)在從有機(jī)相到水相轉(zhuǎn)變時(shí)，會呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)的空間構(gòu)象。其中，頭部完全暴露、尾部形成錐形結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)，對 mRNA 遞送效率最高；而頭部被尾部遮擋、形狀不規(guī)則的脂質(zhì)，效果則差很多。

AI 如何成為“脂質(zhì)設(shè)計(jì)師”？

有了構(gòu)象數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)將其轉(zhuǎn)化為 2D 密度圖像，并提取了 22 個(gè)空間特征（例如頭部角度、長寬比等），結(jié)合 6 個(gè)化學(xué)特征，訓(xùn)練了機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該模型從 100 種代表性脂質(zhì)中學(xué)習(xí)，最終能準(zhǔn)確預(yù)測新脂質(zhì)的遞送效率。

AI 篩選出的候選脂質(zhì)中，P1表現(xiàn)尤為突出：它在水中自發(fā)形成穩(wěn)定的三尾錐形構(gòu)象，頭部充分暴露。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，P1 的 mRNA 遞送效率比商用脂質(zhì) ALC-0315 最高提升 14.8 倍。

更神奇的是，微小的構(gòu)象變化竟能改變 LNP 的“目的地”：使用酯連接子的脂質(zhì)傾向靶向脾臟，而酰胺連接子則偏好肺部。這顛覆了以往認(rèn)知——過去認(rèn)為連接子化學(xué)鍵類型主要影響肝臟或肺靶向，但這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)空間構(gòu)象才是器官選擇性的關(guān)鍵。

AI 加速可電離脂質(zhì)的發(fā)現(xiàn)和篩選

從“形狀”到“功能”的機(jī)制揭秘

為什么錐形構(gòu)象更好？研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示——

1、高效的 mRNA 裝載：在制備 LNP 的乙醇-水混合過程中，P1 的疏水尾部會聚集在一端，頭部完全暴露，形成錐形，這種構(gòu)象讓頭部更容易結(jié)合 mRNA。

2、促進(jìn)內(nèi)體逃逸：進(jìn)入細(xì)胞后，P1 的錐形結(jié)構(gòu)有助于破壞內(nèi)體膜，將攜帶的 mRNA 釋放到細(xì)胞質(zhì)中。

3、塑造蛋白冠：LNP 進(jìn)入血液后會吸附蛋白質(zhì)形成“蛋白冠”，P1 形成的 IgM 富集蛋白冠，像“導(dǎo)航信號”一樣引導(dǎo) LNP 靶向脾臟免疫細(xì)胞。

脾臟靶向的 mRNA 疫苗：抑制腫瘤生長

基于 P1 的 LNP 裝載腫瘤抗原 mRNA 后，在小鼠腫瘤模型中展示了強(qiáng)大的治療效果——

• 誘導(dǎo)強(qiáng)烈免疫應(yīng)答：觸發(fā)高水平的抗體和 T 細(xì)胞反應(yīng)；

• 顯著腫瘤抑制：在黑色素瘤和結(jié)腸癌模型中均觀察到腫瘤生長被明顯抑制；

• 實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向：mRNA 主要遞送至脾臟，激活關(guān)鍵免疫細(xì)胞。

脾臟靶向的 LNP 遞送的 mRNA 疫苗在黑色素瘤腫瘤模型中誘導(dǎo)了基于抗體和 T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)

這為癌癥疫苗、自身免疫疾病等需要脾臟靶向的療法提供了新工具。

未來展望：AI 加速精準(zhǔn)醫(yī)療

這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)超單一脂質(zhì)設(shè)計(jì)：

1、范式轉(zhuǎn)變：將可電離脂質(zhì)的設(shè)計(jì)從“試錯(cuò)式”二維化學(xué)修飾轉(zhuǎn)向“理性化”三維空間構(gòu)象工程；

2. 平臺技術(shù)：相同的 AI 框架還可應(yīng)用于其他核酸藥物（例如 siRNA、DNA 疫苗）的遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)；

3、個(gè)性化醫(yī)療：未來或能根據(jù)患者特定需求，通過 AI 設(shè)計(jì)定制化 LNP。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01640-8