近日，高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室/武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/免疫與代謝前沿科學(xué)中心陳宇研究組構(gòu)建了兩種新型 SARS-CoV-2 生物安全小鼠模型，可在不產(chǎn)生感染性子代病毒的前提下支持病毒在體內(nèi)有效復(fù)制，為 SARS-CoV-2 致病機制研究和抗病毒藥物開發(fā)提供了更安全、更便捷且更貼近疾病特征的實驗工具。研究成果以“A biosafe mouse model for SARS-CoV-2 infection that more realistically simulates COVID-19 symptoms”為題在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

新冠病毒感染動物模型是研究病毒致病機制和評價防治策略的重要工具。然而，現(xiàn)有多種致死性 hACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠模型雖具有較高易感性，但小鼠死亡往往與明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān)，而人類重癥 COVID-19 的發(fā)生和死亡更主要與肺部損傷及呼吸衰竭相關(guān)。與此同時，活病毒感染實驗通常依賴高等級生物安全平臺，實驗門檻較高，也在一定程度上限制了相關(guān)研究的開展。

針對上述問題，團隊在 K18-hACE2 KI 小鼠基礎(chǔ)上，建立了兩類可感染 SARS-CoV-2 ΔN/GFP-HiBiT 復(fù)制子遞送顆粒（RDP）的小鼠模型：全身表達(dá) N 蛋白的 SA-N-hACE2 小鼠，以及肺特異性表達(dá) N 蛋白的 Sftpc-N-hACE2 小鼠（圖1）。

圖1 SA-N-hACE2和 Sftpc-N-hACE2 小鼠模型的構(gòu)建

該體系可支持病毒在體內(nèi)復(fù)制，但不產(chǎn)生具有傳播能力的感染性子代病毒，因而具有更高的生物安全性。兩種模型感染后均出現(xiàn)肺部病毒復(fù)制和進(jìn)行性加重的肺炎病變，Sftpc-N-hACE2 小鼠感染后病毒復(fù)制主要局限于肺組織，腦內(nèi)未見明顯病毒復(fù)制和病理損傷（圖2）。

圖2 兩種小鼠模型均對SARS-CoV-2 安全型 RDP 易感

值得注意的是，在高劑量感染條件下，25% 的 Sftpc-N-hACE2 小鼠出現(xiàn)了以肺部感染為主導(dǎo)的致死表型。該模型較好避免了傳統(tǒng)致死模型中腦感染驅(qū)動死亡的偏差，更貼近人類COVID-19 主要由嚴(yán)重肺部損傷和呼吸衰竭導(dǎo)致死亡的病理特征（圖3）。

圖3 Sftpc-N-hACE2小鼠在高劑量感染下出現(xiàn)肺部感染主導(dǎo)的死亡

此外，兩種模型還具有良好的應(yīng)用潛力。團隊進(jìn)一步在兩種模型中評估了抗病毒藥物奈瑪特韋和中和抗體 7B3 的保護效果，結(jié)果顯示，兩種干預(yù)均可顯著降低肺部病毒載量并減輕肺組織損傷，且結(jié)果與活 SARS-CoV-2 感染模型中的作用效果較為接近（圖4）。

圖4 兩種小鼠模型應(yīng)用于評價抗SARS-CoV-2 治療策略

綜上所述，該研究建立了一套兼具生物安全性、臨床相關(guān)性和應(yīng)用價值的SARS-CoV-2 感染小鼠模型，為 COVID-19 致病機制研究及抗病毒藥物篩選提供了更安全、更便捷的實驗平臺。

武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生黃曉雅、李穎健博士和鄧積凱博士為論文共同第一作者。武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點實驗室陳宇教授和武漢大學(xué)動物實驗中心/ABSL-Ⅲ實驗室周立副教授為該論文共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金和中央高校基本科研業(yè)務(wù)費等項目的資助。

本期編輯：小黃