調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（ Treg 細(xì)胞） 是免疫系統(tǒng)的“剎車”， 在維持免疫耐受與組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮核心作用。其數(shù)量及功能異常與自身免疫病、慢性感染、腫瘤、慢性氣道炎癥及機(jī)體衰老等多種病理生理過程密切相關(guān)【1-5】。 盡管 Treg 過繼回輸已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中開展應(yīng)用，但受限于體內(nèi)環(huán)境下 Treg 功能穩(wěn)定性欠佳等關(guān)鍵問題【6】， 其臨床療效仍未達(dá)到預(yù)期 。 因此，實(shí)現(xiàn)對(duì) Treg 細(xì)胞功能的精準(zhǔn)調(diào)控，有望為突破相關(guān)疾病的治療瓶頸提供新策略。

2026年4月3日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院應(yīng)頌敏教授聯(lián)合王福俤教授團(tuán)隊(duì)在 Science Immunology 在線發(fā)表最新研究成果 Copper supports regulatory T cell energetic state to sustain peripheral immune tolerance ，為這一難題提供了新的解決思路。研究首次揭示了銅代謝在T細(xì)胞免疫中的調(diào)節(jié)作用并提出銅載體在自體免疫疾病中的治療前景，為Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了新的理論依據(jù)和干預(yù)基礎(chǔ)。

圖一： 銅通過 調(diào)控 Treg 細(xì)胞能量狀態(tài)維持外周免疫耐受示意圖

作者利用線粒體膜電位指示劑 TMRM 和 Mito-Tracker 染色作為評(píng)估線粒體能量狀態(tài)的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)處于高能量狀態(tài)的 Treg 細(xì)胞具有更強(qiáng)的抑制功能。隨后通過靶向線粒體的小分子化合物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)銅代謝是調(diào)控 Treg 細(xì)胞能量狀態(tài)的上游通路。 siRNA 轉(zhuǎn)染驗(yàn)證多個(gè)銅轉(zhuǎn)運(yùn)體后證明銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 Slc31a1 是 Treg 細(xì)胞的關(guān)鍵銅內(nèi)運(yùn)體。

在此基礎(chǔ)上，研究者構(gòu)建了 Slc31a1 Treg 特異性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠（ KO ）的 Treg 細(xì)胞線粒體形態(tài)改變，基礎(chǔ)耗氧率下降， NAD+/NADH 循環(huán)失衡， ATP 生成減少，以及線粒體復(fù)合物 IV 蛋白表達(dá)與活性下降。功能實(shí)驗(yàn)表明 KO Treg 細(xì)胞的體內(nèi)抑制功能與長期存活能力下降，進(jìn)而引發(fā)敲除小鼠 T 細(xì)胞過度活化和炎癥細(xì)胞因子水平上升，造成多器官炎癥浸潤和病理損傷。使用銅離子載體 Elesclomol 可以有效緩解敲除小鼠炎癥浸潤和病理改變。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)銅代謝是維持Treg細(xì)胞能量狀態(tài)和免疫抑制功能的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，靶向銅代謝以及線粒體能量狀態(tài)有望成為治療Treg相關(guān)疾病的新策略。

本研究由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院應(yīng)頌敏教授、吳謙特聘副研究員、王福俤教授擔(dān)任通訊作者，博士后張亞格、博士研究生史凡為共同第一作者。

http://doi.org/10.1126/sciimmunol.aec2573

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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