炎癥反應是機體抵御感染的關鍵防御機制，但其過度激活會導致組織損傷【1】。 由此引出一個關鍵問題：組織如何在炎癥反應過程中避免受到自身免疫反應的損害？ 圍繞這一問題，研究者聚焦于經典 的腫瘤壞死因子（TNF）信號 通路 。 作為 重要的 促炎因子， TNF 主要 通過其 受體TNFR1 促進 炎癥 相關基因的表達【2】，并在特定情況下誘導細胞程序性 死亡 ，可進一步導致炎癥反應【3,4】。盡管TNF信號 通路 已被深入 研究 ， 但TNFR1自身表達如何被精細調控，以及這一調控如何決定組織對TNF的耐受性 ，仍缺乏系統(tǒng)認識。 因此，闡明TNFR1表達調控的分子基礎，對于理解炎癥反應的適度性維持及其失衡所導致的疾病具有重要意義。

2026年 4月3日， 來自 牛津大學Mads Gyrd-Hansen 、馬彪團隊 在Science Immunology發(fā)表研究Upstream ORFs control TNFR1 abundance and tissue tolerance to TNF， 揭示 了 uORF通過 調控 TNFR1翻譯從而保護組織免受TNF驅動的炎癥損傷。

該研究鑒定 了TNFR1 mRNA 5′UTR中存在兩個上游開放閱讀框（uORF1和uORF2），其中uORF2 高度保守，其 在抑制TNFR1翻譯中發(fā)揮主導作用。uORF2 起始密碼子 突變可 顯著提高 TNFR1 蛋白水平 ，而 不影響其 mRNA水平，表明這一調控主要發(fā)生于翻譯層面。小鼠uORF2 起始密碼子突變 同樣導致多組織中TNFR1 蛋白水平 升高 ，進一步證明其功能的保守性 。

功能 層面上 ，TNFR1 的 表達水平直接決定了細胞對TNF刺激的敏感 性。表現為， 在uORF2突變細胞中，TNF誘導的TNFR1復合物I的泛素化水平增強，同時伴隨RIPK1及相關信號分子的募集增加，從而導致NF-κB通路更強烈的激活，并顯著上調炎癥因子IL-8的表達。值得注意的是，盡管NF-κB通常具有抗凋亡作用，這些細胞卻對TNF誘導的細胞死亡表現出更高敏感性，表現為caspase-8及caspase-3/7活化增強。從機制上看，TNFR1表達的升高同時促進復合物I與復合物II的形成，可能超過細胞自噬系統(tǒng)清除活化caspase-8的能力，從而推動凋亡過程的發(fā)生。這表 明TNFR1蛋白水平是響應TNF信號的限速步驟。

這一調控在原代細胞及體內同樣具有重要功能意義。來源于 uORF2 突變小鼠的成纖維細胞，在受到TNF刺激后表現出增強的 NF-κB 信號活化、炎癥基因表達上調以及細胞死亡增加，并在特定條件下誘導 RIPK1/RIPK3/MLKL 的磷酸化，提示壞死性凋亡的參與。動物水平上，盡管 uORF2 突變小鼠在穩(wěn)態(tài)下未見明顯發(fā)育異常，但表現出免疫系統(tǒng)重塑，包括脾臟增大、髓系細胞及效應 CD8 T 細胞增加，同時部分淋巴細胞群減少，并伴隨肝臟炎癥細胞浸潤，提示 TNFR1 表達升高足以打破免疫穩(wěn)態(tài)。

在急性炎癥刺激條件下，uORF2的保護作用尤為突出。TNF刺激后，uORF2突變的小鼠迅速出現低溫癥及嚴重低血糖，并最終死亡，而野生型小鼠則表現出明顯耐受性。組織學分析進一步顯示，這些小鼠出現多器官損傷，包括肝臟、腸道及腎臟等器官出現大量細胞凋亡。與此同時，血漿ALT、AST及炎癥因子IL-6和CXCL-1水平顯著升高，提示全身炎癥反應增強。骨髓嵌合實驗進一步表明，該表型主要源于非造血細胞中TNFR1表達升高，凸顯組織細胞在TNF耐受中的關鍵作用。

分子 機制上，uORF2通過 翻譯其自身從而 調控核糖體 遺漏掃描 （leaky scanning） ， 抑制 下游TNFR1編碼序列翻譯再起始（reinitiation）。但因其效率較低，僅能維持低水平但具有功能性的TNFR1表達。相比之下，uORF1雖同樣可被翻譯，但其再起始效率更低，在基礎狀態(tài)下作用有限，而在應激條件下其使用比例增加。 低氧及炎癥信號（如TNF、IL-1β）可改變 uORF1和uORF2的 使用 平衡 ，從而實現TNFR1表達對微環(huán)境的適應性調控。

此外， 研究還發(fā)現 一種與自身免疫病相關的SNP可通過在 5′UTR 中產生新的uORF，改變原有uORF1和uORF2的 使用 平衡，最終影響TNFR1翻譯效率而不改變其mRNA水平 ，提示該機制可能參與個體炎癥反應差異的形成。值得注意的是，類似的uORF調控同樣存在于TLR4、IFNAR1和IFNGR2等免疫受體中，提示這可能是一種普遍的免疫調控 機制 。

uORF相應微環(huán)境信號調節(jié)TNFR1翻譯的模式圖

總體而言，該研究揭示 了 uORF通過限制受體翻譯 ， 設定炎癥響應閾值，在分子和組織層面維持炎癥反應的適度性 。同時， 這一發(fā)現將免疫調控的 理解 從傳統(tǒng)的轉錄與信號通路范式拓展至翻譯起始層面， 為理解炎癥耐受及其失衡提供了新的機制框架。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aeb6484

制版人： 十一

參考文獻

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[3] N. Peltzer, H. Walczak, Cell Death and Inflammation - A Vital but Dangerous Liaison,Trends Immunol40 (2019) 387-402.

[4] G. van Loo, M.J.M. Bertrand, Death by TNF: a road to inflammation,Nat Rev Immunol23 (2023) 289-303.

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