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前言

全球約有數(shù)億人服用過他汀類藥物（Statin，一類降低血液膽固醇的藥物），以預(yù)防心血管疾病。

這類藥物廣泛用于中老年人和高血脂、高風(fēng)險(xiǎn)心血管人群，是世界上最常用的降膽固醇藥物之一。

近期，一項(xiàng)發(fā)表在Cell Metabolism的研究對(duì)30名服用阿托伐他汀的患者和10名未服藥者進(jìn)行了16周隨訪。

結(jié)果顯示，服藥者的腸道特定微生物數(shù)量下降，并且血糖調(diào)節(jié)出現(xiàn)異常，胰島素抵抗增加，同時(shí)血液中調(diào)節(jié)胰島素分泌的GLP-1下降。這表明腸道菌群的變化可能在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

01腸道菌群微妙變化牽動(dòng)血糖

研究發(fā)現(xiàn)，長期服用他汀類藥物的人群腸道中某些特定腸菌數(shù)量下降。這類腸菌參與膽酸代謝，可以將膽去氧膽酸（CDCA）轉(zhuǎn)化為熊去氧膽酸（UDCA，ursodeoxycholic acid）。

UDCA能夠刺激腸道分泌GLP-1（胰高血糖素樣肽-1），幫助胰島素調(diào)節(jié)血糖。腸菌數(shù)量下降會(huì)導(dǎo)致UDCA減少，GLP-1分泌不足，血糖穩(wěn)態(tài)隨之受到影響。

隨訪顯示，服藥者隨時(shí)間UDCA和GLP-1水平下降，胰島素抵抗加重，血糖調(diào)節(jié)能力下降。

▲圖示摘要。

小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這個(gè)規(guī)律：常規(guī)小鼠服藥后血糖升高，而偽無菌小鼠沒有血糖異常，說明腸道菌群在藥物影響血糖中至關(guān)重要。

此外，他汀類藥物直接抑制這些腸菌生長，抑制程度隨劑量增加而增強(qiáng)。這解釋了臨床和小鼠實(shí)驗(yàn)中腸菌下降的現(xiàn)象，也說明長期服藥可能持續(xù)影響血糖。

恢復(fù)這些腸菌或補(bǔ)充UDCA可以改善血糖控制，為長期服藥的人群提供輔助干預(yù)的新思路。

02恢復(fù)腸菌或代謝產(chǎn)物改善血糖

為了驗(yàn)證腸菌和UDCA的作用，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠中進(jìn)行了干預(yù)實(shí)驗(yàn)。

通過重新引入特定腸菌或直接補(bǔ)充UDCA，小鼠血糖調(diào)節(jié)明顯改善，GLP-1水平上升，胰島素敏感性恢復(fù)，葡萄糖耐受曲線下降，代謝功能增強(qiáng)，碳水化合物利用效率提高，能量消耗增加。

干預(yù)小鼠的脂肪組織出現(xiàn)更多棕色化，代謝活性提高，說明腸菌-UDCA-GLP-1軸不僅影響血糖，也調(diào)節(jié)能量代謝和脂肪利用。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，他汀類藥物直接抑制這些腸菌生長，并呈劑量依賴性。這解釋了臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中腸菌下降的原因，也說明長期服藥可能持續(xù)影響血糖。

▲他汀類藥物降低了服用阿托伐他汀患者糞便中梭菌屬的豐度，這與熊去氧膽酸（UDCA）轉(zhuǎn)化和葡萄糖穩(wěn)態(tài)相關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)提示，通過恢復(fù)腸菌或補(bǔ)充UDCA，可以有效改善血糖異常，為長期服藥的人群提供潛在的輔助干預(yù)方案，也為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

03臨床驗(yàn)證顯示UDCA輔助安全有效

在臨床驗(yàn)證中，研究招募了長期服用他汀且血糖調(diào)節(jié)出現(xiàn)異常的患者，通過補(bǔ)充UDCA進(jìn)行干預(yù)。患者每日口服UDCA 500毫克，持續(xù)2個(gè)月。

結(jié)果顯示，HbA1c、胰島素、C-肽和HOMA-IR指標(biāo)均明顯下降，GLP-1水平回升，血糖穩(wěn)態(tài)改善。血脂仍保持良好控制，肝功能指標(biāo)正常，說明這種輔助干預(yù)安全可行。

▲梭菌屬的定植逆轉(zhuǎn)了他汀類藥物誘導(dǎo)的小鼠葡萄糖耐受不良。

UDCA通過補(bǔ)充因腸菌減少而降低的代謝產(chǎn)物，恢復(fù)GLP-1分泌和胰島素敏感性，從而改善血糖調(diào)節(jié)能力。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證形成閉環(huán)，確認(rèn)特定腸菌在血糖調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，為長期服藥的人群提供輔助干預(yù)的新思路。

這一結(jié)果提示，對(duì)于血糖控制出現(xiàn)問題的人群，結(jié)合UDCA的輔助方案可能幫助降低血糖異常風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不影響藥物原有的降脂效果。

04長期服藥人群的血糖管理建議

研究提醒，長期服用他汀類藥物的人群應(yīng)關(guān)注血糖變化，尤其是中老年及糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)人群。

日常可通過均衡飲食、增加膳食纖維、保持規(guī)律運(yùn)動(dòng)和定期血糖監(jiān)測(cè)來輔助維持血糖穩(wěn)態(tài)。

對(duì)于血糖指標(biāo)異常的人群，可結(jié)合UDCA輔助干預(yù)，以降低血糖異常風(fēng)險(xiǎn)。

最后，保持腸道菌群健康對(duì)于長期服藥的人群非常重要，不僅有助于血糖管理，也有助于整體代謝健康。

注明參考文獻(xiàn)

Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1 levels in a microbiota-dependent manner

Jianqing She，Gulinigaer Tuerhongjiang……

DOI: 10.1016/j.cmet.2023.12.027

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