2025年12月15日，安徽醫(yī)科大學(xué)孫倍成、武鵬凱、張振及新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院李治建團(tuán)隊(duì)在肝病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊Journal of Hepatology（中科院1區(qū)，IF=33）在線發(fā)表題為 “Decreased LONP1 expression exacerbates MASH-induced liver fibrosis via elevated orotic acid levels” 的研究論文。該研究聚焦代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）進(jìn)展過(guò)程中肝纖維化的代謝驅(qū)動(dòng)機(jī)制，圍繞線粒體蛋白酶 LONP1 如何通過(guò)調(diào)控 DHODH 降解和乳清酸代謝，影響肝細(xì)胞與肝星狀細(xì)胞之間的代謝串?dāng)_，并最終推動(dòng) MASH 相關(guān)肝纖維化展開(kāi)系統(tǒng)研究。

MASH 是代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝病進(jìn)展中的關(guān)鍵階段，其病理特征包括脂肪變性、炎癥損傷和纖維化加速。肝纖維化不僅是疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志，也是影響患者長(zhǎng)期預(yù)后的核心因素之一。然而，目前針對(duì) MASH 相關(guān)肝纖維化的有效治療手段仍然有限，尤其是驅(qū)動(dòng)肝星狀細(xì)胞持續(xù)活化的代謝信號(hào)及其來(lái)源仍有待深入闡明。

本研究發(fā)現(xiàn)，MASH 患者和小鼠肝臟中線粒體蛋白酶 LONP1 表達(dá)顯著降低。進(jìn)一步通過(guò)肝細(xì)胞特異性 Lonp1 敲除模型，研究者證實(shí) LONP1 缺失可導(dǎo)致肝損傷和纖維化加重，并伴隨肝星狀細(xì)胞活化增強(qiáng)。多組學(xué)分析顯示，LONP1 缺失后肝臟代謝譜發(fā)生顯著重塑，其中乳清酸水平明顯升高，提示其可能是連接肝細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)紊亂與纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵代謝物。

機(jī)制研究進(jìn)一步揭示，LONP1 可直接結(jié)合并以 ATP 依賴(lài)方式降解二氫乳清酸脫氫酶 DHODH。DHODH 是嘧啶合成通路中的關(guān)鍵酶，參與乳清酸生成。當(dāng) LONP1 表達(dá)下降時(shí)，DHODH 蛋白異常積累，導(dǎo)致乳清酸過(guò)量生成。升高的乳清酸可被肝星狀細(xì)胞攝取，并促進(jìn)其增殖和活化，從而加速膠原沉積和肝纖維化進(jìn)程。

在下游機(jī)制方面，研究顯示乳清酸可增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子 ATF3 的核定位和轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而促進(jìn) ACTA2、COL1A1、COL6A1 和 TIMP1 等纖維化相關(guān)基因表達(dá)。敲低 ATF3 后，乳清酸誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞活化被明顯削弱，說(shuō)明乳清酸推動(dòng)纖維化的作用依賴(lài) ATF3 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

更重要的是，研究者通過(guò)遺傳和藥物干預(yù)進(jìn)一步驗(yàn)證了這一通路的治療潛力。肝細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá) LONP1 可降低 DHODH 和乳清酸水平，抑制肝星狀細(xì)胞活化，并顯著緩解 MASH 小鼠肝纖維化。LONP1 激活劑 84-B10 和 DHODH 抑制劑 brequinar 也均可降低乳清酸水平并改善實(shí)驗(yàn)性肝纖維化。人群樣本分析進(jìn)一步顯示，MASH 及 MASH 纖維化患者中 LONP1 水平降低、DHODH 和乳清酸水平升高，且乳清酸水平與纖維化基因表達(dá)和纖維化評(píng)分呈正相關(guān)。

總體而言，該研究提出了一條新的 MASH 肝纖維化代謝驅(qū)動(dòng)軸：LONP1 下降 → DHODH 積累 → 乳清酸過(guò)量生成 → ATF3 介導(dǎo)肝星狀細(xì)胞活化 → 肝纖維化加重。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了人們對(duì)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)與肝纖維化關(guān)系的認(rèn)識(shí)，也提示靶向 LONP1-DHODH-乳清酸軸可能成為干預(yù) MASH 相關(guān)肝纖維化的新策略。

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【摘要】

背景與目的：
識(shí)別驅(qū)動(dòng)代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）中肝纖維化發(fā)生發(fā)展的代謝靶點(diǎn)，對(duì)于開(kāi)發(fā)有效的預(yù)防性治療策略至關(guān)重要。然而，MASH 中發(fā)生失調(diào)的代謝通路及其潛在分子機(jī)制仍不清楚。Lon 肽酶 1（LONP1）是一種線粒體蛋白酶，在維持線粒體蛋白質(zhì)量監(jiān)控以及執(zhí)行高度調(diào)控的蛋白水解反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究旨在探索 LONP1 如何將蛋白水解監(jiān)控與肝纖維化中的線粒體代謝重塑聯(lián)系起來(lái)。

方法：
本研究使用了小鼠肝纖維化模型、肝細(xì)胞特異性 Lonp1 敲除小鼠模型，以及來(lái)自 MASH 患者的肝活檢樣本。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析，鑒定可能促進(jìn) MASH 誘導(dǎo)肝纖維化的潛在代謝物。

結(jié)果：
MASH 患者和 MASH 小鼠中的 LONP1 表達(dá)降低。肝細(xì)胞特異性 LONP1 缺失會(huì)導(dǎo)致二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）積累、乳清酸水平升高，并加重 MASH 誘導(dǎo)的纖維化。相反，過(guò)表達(dá) LONP1 或使用 DHODH 抑制劑可降低乳清酸水平，并緩解小鼠 MASH 誘導(dǎo)的肝纖維化。機(jī)制上，LONP1 可通過(guò) ATP 依賴(lài)方式選擇性降解 DHODH，從而降低乳清酸水平，并抑制 ATF3（激活轉(zhuǎn)錄因子 3）介導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞活化。這些發(fā)現(xiàn)也在 MASH 患者中得到驗(yàn)證：血漿乳清酸水平與肝臟 LONP1 水平呈負(fù)相關(guān)，并與纖維化相關(guān)基因表達(dá)和纖維化評(píng)分呈正相關(guān)。

結(jié)論：
本研究表明，LONP1-DHODH 相互作用調(diào)控乳清酸代謝，并可緩解 MASH 誘導(dǎo)的肝纖維化。

01

研究背景及科學(xué)問(wèn)題

代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝?。∕ASLD）是肝硬化發(fā)生的重要原因。代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）是 MASLD 更進(jìn)展的階段，其特征包括壞死性炎癥、纖維化加速以及肝硬化和肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)升高。該疾病影響約 3%–6% 的成年人，且預(yù)計(jì)患病率還將進(jìn)一步上升，使 MASH 成為一個(gè)日益嚴(yán)峻的全球健康問(wèn)題。雖然已有多種藥物處于后期研發(fā)階段，但目前針對(duì)肝纖維化的有效治療仍然有限。鑒于 MASH 的病理生理過(guò)程復(fù)雜且異質(zhì)性顯著，亟需更深入地理解驅(qū)動(dòng)肝纖維化的分子機(jī)制。

肝星狀細(xì)胞（HSCs）在肝纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在 MASH 中，受損肝細(xì)胞或免疫細(xì)胞釋放信號(hào)，導(dǎo)致 HSC 活化。活化的 HSC 表達(dá) α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）并合成膠原，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積累和肝纖維化。MASH 誘導(dǎo)的纖維化涉及 HSC 與肝臟微環(huán)境中多種細(xì)胞成分之間的復(fù)雜相互作用，包括趨化因子、生長(zhǎng)因子、活性氧以及代謝物。由于肝臟在全身代謝中處于核心地位，其微環(huán)境中含有廣泛的代謝物，其中一些會(huì)影響纖維化進(jìn)展，例如乳酸和膽酸。研究表明，二者均可通過(guò)改變代謝重編程和轉(zhuǎn)錄因子活性，顯著影響 HSC 活化。然而，還有許多潛在代謝物尚未被充分探索。

Lon 肽酶 1（LONP1）是一種進(jìn)化上保守的線粒體蛋白酶，具有 ATP 依賴(lài)性活性。作為線粒體蛋白降解的核心調(diào)節(jié)因子，LONP1 可降解線粒體基質(zhì)中氧化或受損的蛋白。LONP1 還在機(jī)體生長(zhǎng)、發(fā)育和衰老中發(fā)揮重要作用，人類(lèi) LONP1 基因突變與 CODAS 綜合征相關(guān)。在腫瘤細(xì)胞中，LONP1 影響細(xì)胞凋亡、線粒體能量代謝和氧化應(yīng)激，并可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。既往研究顯示，LONP1 調(diào)控的底物蛋白周轉(zhuǎn)失衡會(huì)導(dǎo)致肌肉功能障礙，且由 LONP1 介導(dǎo)的線粒體代謝微環(huán)境會(huì)影響脂肪細(xì)胞身份。然而，線粒體蛋白水解酶以及受調(diào)控的線粒體蛋白水解是否與 MASH 誘導(dǎo)的肝纖維化存在機(jī)制聯(lián)系，目前仍不清楚。

我們假設(shè)，肝細(xì)胞中的 LONP1 通過(guò)尚未明確的代謝物介導(dǎo)途徑調(diào)控 MASH 誘導(dǎo)的肝纖維化。本研究利用肝細(xì)胞特異性 Lonp1 敲除小鼠，發(fā)現(xiàn) LONP1 在控制乳清酸（OA）代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在 MASH 小鼠模型中，肝臟缺失 LONP1 會(huì)導(dǎo)致 DHODH 蛋白周轉(zhuǎn)受損和 OA 代謝紊亂，從而增強(qiáng)肝纖維化。相反，肝細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá) LONP1 或使用 DHODH 抑制劑可保護(hù) MASH 小鼠免受肝纖維化影響。機(jī)制上，LONP1 可選擇性介導(dǎo) DHODH 周轉(zhuǎn)，從而維持較低水平的 OA；低水平 OA 進(jìn)一步抑制 ATF3 介導(dǎo)的 HSC 增殖和活化，進(jìn)而預(yù)防肝纖維化。本研究揭示了線粒體蛋白水解調(diào)控在塑造 HSC 狀態(tài)中的重要性，并為肝細(xì)胞與 HSC 之間通過(guò)線粒體蛋白酶調(diào)控 OA 代謝進(jìn)行串?dāng)_提供了新的認(rèn)識(shí)。這些結(jié)果提示，LONP1 介導(dǎo)的 DHODH 周轉(zhuǎn)可能是 MASH 誘導(dǎo)肝纖維化的潛在治療靶點(diǎn)。

02

重要發(fā)現(xiàn)及亮點(diǎn)

肝細(xì)胞 LONP1 表達(dá)在 MASH 患者和小鼠中降低

對(duì) MASH 患者以及喂食西方飲食（WD）28 周小鼠的肝組織進(jìn)行組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示明顯的肝脂肪變性、炎癥和顯著肝損傷。在 MASH 患者和小鼠的肝組織中均觀察到膠原沉積增加所形成的纖維化區(qū)域。α-SMA 免疫組化分析顯示 HSC 明顯活化，定量逆轉(zhuǎn)錄 PCR 檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)促纖維化標(biāo)志物 COL1A1、TGF-β1、TIMP1 和 ACTA2 的 mRNA 水平升高。

線粒體蛋白酶是蛋白質(zhì)量控制的第一道防線，可通過(guò)選擇性降解受損線粒體蛋白來(lái)維持線粒體功能和正常細(xì)胞代謝。與健康對(duì)照相比，MASH 患者肝臟中的 LONP1 mRNA 表達(dá)顯著降低；LONP1 免疫組化染色和免疫印跡進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)果。同樣，與對(duì)照小鼠相比，WD 喂養(yǎng)小鼠肝組織中的 Lonp1 mRNA 和蛋白水平均顯著降低。有趣的是，病例氨酸水解蛋白酶 P（CLPP）在 MASH 患者和小鼠肝臟中也降低，這與既往研究結(jié)果一致。

為了進(jìn)一步探索線粒體蛋白酶與肝纖維化之間的關(guān)系，研究者重新分析了來(lái)自肝纖維化患者和健康個(gè)體的單細(xì)胞 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)集，重點(diǎn)評(píng)估肝細(xì)胞中 LONP1 和 CLPP 的表達(dá)。細(xì)胞群經(jīng)重新分類(lèi)后得到 8 個(gè)不同細(xì)胞簇。與健康對(duì)照相比，纖維化患者肝細(xì)胞中的 LONP1 和 CLPP 表達(dá)顯著降低。既往研究已顯示 CLPP 缺失可誘發(fā)脂肪性肝炎，并增強(qiáng)高熱量飲食誘導(dǎo)的脂肪性肝炎；而 MASH 患者或小鼠肝臟中 LONP1 降低此前尚未被報(bào)道。此外，通過(guò)單核 RNA 測(cè)序、免疫印跡和免疫熒光分析，研究進(jìn)一步證實(shí) MASH 中肝細(xì)胞 LONP1 表達(dá)降低。

圖 1. MASH 患者和小鼠肝細(xì)胞中的 LONP1 表達(dá)降低。
(A) 健康對(duì)照和 MASH 患者肝組織切片中 Masson、天狼星紅和 α-SMA 免疫組化染色代表圖。
(B) 普通飲食或西方飲食喂養(yǎng) 28 周小鼠肝組織中 Masson、天狼星紅和 α-SMA 免疫組化染色代表圖，顯示纖維化病灶。
(C) 人和小鼠肝組織中纖維化相關(guān)基因表達(dá)的 qPCR 分析。
(D、G) 人和小鼠肝組織中 LONP1 表達(dá)的 qPCR 分析。
(E、H) 健康對(duì)照、MASH 患者以及普通飲食和西方飲食小鼠肝切片中 LONP1 免疫組化染色代表圖。
(F、I) 人和小鼠肝組織中 LONP1 蛋白水平的 Western blot 分析。
(J) 單細(xì)胞 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)分析顯示 LONP1 在不同細(xì)胞簇中的表達(dá)。
(K) 人肝組織中 LONP1 與肝細(xì)胞標(biāo)志物 HNF4α 的免疫熒光染色。
(L) 從普通飲食和西方飲食小鼠分離的原代肝細(xì)胞中 LONP1 的 Western blot 分析。
(M) 小鼠肝組織中 LONP1 與 HNF4α 的免疫熒光染色。數(shù)據(jù)以均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)誤表示。

肝細(xì)胞特異性 LONP1 缺失可誘導(dǎo)小鼠肝纖維化

研究首先在非 MASH 肝纖維化動(dòng)物模型中考察 LONP1 下調(diào)與肝纖維化的關(guān)系。該模型通過(guò)連續(xù) 8 周腹腔注射四氯化碳（CCl4）建立。與對(duì)照小鼠相比，CCl4 處理小鼠出現(xiàn)顯著炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和總膽汁酸水平升高，提示顯著肝損傷。Masson 染色、天狼星紅染色、Col1a1 免疫組化和 α-SMA 免疫熒光均顯示 CCl4 處理小鼠肝臟膠原沉積和纖維化增加。纖維化相關(guān)基因表達(dá)也在 CCl4 處理小鼠肝臟中上調(diào)，但肝臟 LONP1 蛋白水平?jīng)]有顯著變化。這些結(jié)果提示，非 MASH 肝纖維化并不伴隨 LONP1 下調(diào)。

為評(píng)估肝細(xì)胞中 LONP1 表達(dá)降低是否促進(jìn)肝纖維化，研究者將 floxed Lonp1 小鼠與 Alb-Cre 轉(zhuǎn)基因小鼠雜交，建立肝細(xì)胞特異性 Lonp1 敲除小鼠模型。6 周齡雄性敲除小鼠肝臟中的 LONP1 蛋白顯著降低。與野生型同窩對(duì)照相比，敲除小鼠體重下降，但肝重/體重比升高。此外，敲除小鼠的空腹血糖、非空腹血糖以及血清甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平均顯著降低。相反，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和總膽汁酸水平顯著升高。

油紅 O 染色顯示敲除小鼠肝臟中存在大量脂質(zhì)積累。H&E 染色顯示明顯肝損傷；Masson 染色、天狼星紅染色和 α-SMA 免疫熒光則表明肝細(xì)胞特異性 LONP1 缺失與進(jìn)行性纖維化和 HSC 活化相關(guān)。隨后，研究者對(duì)敲除小鼠和野生型小鼠肝臟 mRNA 進(jìn)行 RNA 測(cè)序分析。以 2 倍變化和顯著性閾值為標(biāo)準(zhǔn)，共鑒定出 2,763 個(gè)差異表達(dá)基因，其中 1,586 個(gè)上調(diào)，1,177 個(gè)下調(diào)?；蚣患治鲲@示，與膠原形成、膠原生物合成和膠原代謝相關(guān)的基因在敲除小鼠肝臟中富集。熱圖顯示多種肝纖維化相關(guān)基因顯著上調(diào)，其中 5 個(gè)代表性標(biāo)志物經(jīng) qRT-PCR 驗(yàn)證。這些結(jié)果共同提示，肝細(xì)胞中 LONP1 缺失可促進(jìn)肝纖維化，而肝纖維化本身并不會(huì)誘導(dǎo) LONP1 下調(diào)。

圖 2. 肝細(xì)胞特異性 LONP1 缺失導(dǎo)致小鼠肝纖維化。
(A) 敲除小鼠構(gòu)建示意圖。
(B) 6 周齡野生型和肝細(xì)胞特異性 Lonp1 敲除小鼠肝臟 LONP1 蛋白水平的 Western blot 分析。
(C) 野生型和敲除小鼠血清 ALT、AST 和總膽汁酸水平。
(D) 野生型和敲除小鼠肝組織 H&E 染色代表圖。
(E) 野生型和敲除小鼠肝組織天狼星紅、Masson 和 α-SMA 染色代表圖。
(F) RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)火山圖，展示敲除小鼠與野生型小鼠肝臟差異表達(dá)基因。
(G) 基因集富集分析顯示敲除小鼠肝臟中富集的通路。
(H) 差異表達(dá)的纖維化相關(guān)基因熱圖。
(I) 肝組織中代表性纖維化相關(guān)基因的 qPCR 驗(yàn)證。數(shù)據(jù)以均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)誤表示。

肝細(xì)胞特異性 LONP1 缺失導(dǎo)致肝臟乳清酸過(guò)量生成

為探究 LONP1 缺失促進(jìn)肝纖維化的代謝機(jī)制，研究者對(duì)敲除小鼠和野生型小鼠肝樣本進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)分析。置換檢驗(yàn)顯示兩組之間存在明顯不同的代謝譜，共鑒定出 690 種代謝物。以 1.5 倍變化和顯著性閾值為標(biāo)準(zhǔn)，敲除小鼠肝臟中有 195 種代謝物上調(diào)，173 種代謝物下調(diào)。分析表明，LONP1 缺失廣泛影響氨基酸、脂質(zhì)和碳水化合物代謝。對(duì)顯著改變代謝物進(jìn)行 KEGG 通路富集分析發(fā)現(xiàn)，其顯著富集于中心碳代謝相關(guān)通路，包括三羧酸循環(huán)、線粒體電子傳遞鏈以及精氨酸和脯氨酸代謝。

為了進(jìn)一步鑒定參與肝纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵代謝物，研究者對(duì)敲除小鼠和野生型小鼠肝組織進(jìn)行了中心碳代謝靶向代謝組學(xué)分析。共鑒定出 49 種差異代謝物，其中嘧啶合成和三羧酸循環(huán)相關(guān)代謝物水平升高，而糖酵解相關(guān)代謝物水平降低。在敲除小鼠肝臟中升幅最大的 6 種代謝物中，乳清酸這一嘧啶代謝關(guān)鍵中間體的增加最為明顯。此外，敲除小鼠肝組織表現(xiàn)出嘧啶代謝紊亂。與這些結(jié)果一致，WD 喂養(yǎng)小鼠的肝臟和血清乳清酸水平均顯著升高，提示 LONP1 缺失會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞代謝紊亂，其中包括乳清酸代謝的顯著改變。

圖 3. LONP1 缺失小鼠、MASH 患者和 WD 喂養(yǎng)小鼠中乳清酸水平升高。
(A) 野生型和敲除小鼠肝組織非靶向代謝組學(xué)分析的置換檢驗(yàn)結(jié)果。
(B) 火山圖顯示野生型與敲除小鼠之間代謝物水平的相對(duì)變化。
(C) 非靶向代謝組學(xué)中改變代謝物的 KEGG 通路富集分析。
(D) 肝組織靶向代謝組學(xué)分析，顯示糖酵解、三羧酸循環(huán)和嘧啶代謝改變。
(E) 敲除小鼠肝臟中升幅最顯著的 6 種代謝物濃度。
(F) 嘧啶和核苷酸代謝相關(guān)代謝物定量。
(G) 普通飲食和 WD 喂養(yǎng)小鼠血清乳清酸濃度。
(H) 普通飲食和 WD 喂養(yǎng)小鼠肝臟乳清酸濃度。數(shù)據(jù)以均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)誤表示。

LONP1 靶向降解 DHODH 并抑制乳清酸過(guò)量生成

研究者進(jìn)一步通過(guò)系統(tǒng)性蛋白質(zhì)組學(xué)分析，探討 LONP1 對(duì)乳清酸代謝的調(diào)控作用。在敲除小鼠和野生型小鼠肝組織中共檢測(cè)到 6,533 種蛋白；以 1.5 倍變化和顯著性閾值為標(biāo)準(zhǔn)，共有 1,841 種蛋白差異表達(dá)，其中 999 種上調(diào)，842 種下調(diào)。對(duì)上調(diào)蛋白進(jìn)行 KEGG 富集分析發(fā)現(xiàn)，嘧啶和核苷酸代謝位列前 20 個(gè)富集通路之一，與代謝組學(xué)結(jié)果一致。熱圖顯示，嘧啶和核苷酸代謝相關(guān)蛋白顯著改變，其中包括線粒體 DHODH，這是負(fù)責(zé)乳清酸生物合成的關(guān)鍵酶，并且顯著上調(diào)。

免疫印跡顯示，敲除小鼠肝臟中 DHODH 明顯積累，但 Dhodh mRNA 水平無(wú)顯著變化。隨后，研究者將表達(dá) Cre 的腺病毒或?qū)φ蛰d體轉(zhuǎn)導(dǎo)至 Lonp1f/f 原代小鼠肝細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn) Cre 表達(dá)細(xì)胞中 DHODH 積累，而對(duì)照載體組無(wú)此現(xiàn)象。通過(guò) HEK293T 細(xì)胞中的環(huán)己酰亞胺追蹤實(shí)驗(yàn)，研究者進(jìn)一步檢測(cè) LONP1 調(diào)控 DHODH 蛋白穩(wěn)定性的能力。此外，與對(duì)照組相比，過(guò)表達(dá) LONP1 的原代小鼠肝細(xì)胞中 DHODH 蛋白水平降低。這些結(jié)果提示，DHODH 可能是 LONP1 降解的底物。

隨后，研究者通過(guò)一系列共免疫沉淀實(shí)驗(yàn)評(píng)估 LONP1 與 DHODH 的相互作用。首先，將 Flag-LONP1 和 HA-DHODH 表達(dá)載體共同轉(zhuǎn)染至 HEK293T 細(xì)胞后，使用抗 HA 抗體可共沉淀 LONP1；以 LONP1 作為免疫沉淀靶標(biāo)時(shí)，也可反向拉下 DHODH。其次，肝組織中的共免疫沉淀實(shí)驗(yàn)顯示 LONP1 與 DHODH 存在物理相互作用。第三，GST pull-down 實(shí)驗(yàn)證實(shí)純化的 LONP1 與 DHODH 蛋白可直接相互作用。此外，原代小鼠肝細(xì)胞免疫熒光標(biāo)記顯示 LONP1 與 DHODH 在線粒體中共定位。這些結(jié)果提示，LONP1 可直接與 DHODH 相互作用。

為確定 LONP1 中負(fù)責(zé)結(jié)合 DHODH 的結(jié)構(gòu)域，研究者分別表達(dá) LONP1 的 N 端結(jié)構(gòu)域、ATPase 結(jié)構(gòu)域和蛋白水解結(jié)構(gòu)域。結(jié)果顯示，LONP1 的 N 端結(jié)構(gòu)域和蛋白水解結(jié)構(gòu)域均可與 DHODH 強(qiáng)烈相互作用，而 ATPase 結(jié)構(gòu)域不能。進(jìn)一步的肽酶和蛋白酶實(shí)驗(yàn)中，重組 LONP1 與 DHODH 蛋白在有或無(wú) ATP 以及不同 ATP 濃度下共同孵育。結(jié)果顯示，在存在 LONP1 的情況下，DHODH 蛋白水平隨 ATP 濃度升高而降低，提示 DHODH 可被 LONP1 以 ATP 依賴(lài)方式直接降解。

圖 4. DHODH 是 LONP1 的底物，并可被 LONP1 降解。
(A) 蛋白質(zhì)組學(xué)分析實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖。
(B) KEGG 分析顯示 LONP1 缺失肝臟中上調(diào)蛋白富集的前 20 條通路。
(C) 熱圖顯示 KEGG 富集分析中核酸代謝通路內(nèi)差異表達(dá)蛋白。
(D) 指定基因型小鼠肝組織中 LONP1 和 DHODH 蛋白水平的 Western blot 分析。
(E) 指定基因型小鼠肝組織中 Dhodh mRNA 水平。
(F) HEK293T 細(xì)胞經(jīng)環(huán)己酰亞胺處理后 DHODH 蛋白穩(wěn)定性檢測(cè)。
(G) HEK293T 細(xì)胞中 LONP1 與 DHODH 相互作用的共免疫沉淀實(shí)驗(yàn)。
(H) 小鼠肝組織中 LONP1 與 DHODH 相互作用的共免疫沉淀驗(yàn)證。
(I) GST pull-down 實(shí)驗(yàn)證明純化重組 LONP1 與 DHODH 蛋白直接相互作用。
(J) 原代小鼠肝細(xì)胞經(jīng) MG132 處理后，LONP1 與 DHODH 共定位的免疫熒光圖像。
(K) 體外蛋白酶實(shí)驗(yàn)：重組 DHODH 與不同量 LONP1 在有或無(wú) ATP 條件下孵育，并通過(guò)免疫印跡分析 DHODH 降解。
(L) DHODH 與 LONP1 在不同 ATP 濃度下孵育，以評(píng)估蛋白水解的 ATP 依賴(lài)性。數(shù)據(jù)以均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)誤表示。

乳清酸促進(jìn) HSC 活化和增殖

為評(píng)估敲除小鼠中升高的代謝物對(duì)肝纖維化的潛在影響，研究者使用不同濃度的乳清酸、甘油酸、順烏頭酸、檸檬酸、吲哚乙酸和氧代己二酸處理人 LX-2 細(xì)胞。有趣的是，乳清酸可劑量依賴(lài)性地刺激 HSC 增殖，而其他 5 種代謝物無(wú)此作用；Cy5 標(biāo)記的乳清酸也可被原代 HSC 攝取。α-SMA 免疫熒光分析顯示，乳清酸可有效激活小鼠原代 HSC 和 LX-2 細(xì)胞，并且兩種細(xì)胞中 α-SMA 水平均在乳清酸刺激后顯著升高。研究還發(fā)現(xiàn)，乳清酸可增強(qiáng) LX-2 細(xì)胞對(duì) TGF-β1 刺激的反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)提示，乳清酸可促進(jìn) HSC 增殖和活化。

為了探究肝細(xì)胞來(lái)源乳清酸是否通過(guò)肝細(xì)胞-HSC 串?dāng)_形成促纖維化微環(huán)境，研究者首先檢測(cè)了 LONP1 缺失原代小鼠肝細(xì)胞對(duì)原代 HSC 的影響。研究者從 Lonp1f/f 小鼠原代肝細(xì)胞中制備條件培養(yǎng)基，這些肝細(xì)胞分別經(jīng) Ad-Vector 或 Ad-Cre 處理，再將小鼠原代 HSC 暴露于這些條件培養(yǎng)基中。質(zhì)譜分析顯示，Ad-Cre 組條件培養(yǎng)基中的乳清酸水平高于 Ad-Vector 組。此外，CM-Ad-Cre 組 HSC 的增殖能力及 HSC 活化標(biāo)志物 COL1A1、ACTA2 和 TIMP1 表達(dá)均更高。α-SMA 免疫熒光和免疫印跡顯示，CM-Ad-Cre 組中 HSC 向 α-SMA 陽(yáng)性肌成纖維細(xì)胞分化增強(qiáng)。使用 Lonp1-/- 肝細(xì)胞與原代 HSC 共培養(yǎng)體系進(jìn)一步證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)。

圖 5. 乳清酸促進(jìn) HSC 活化和增殖。
(A) CCK8 實(shí)驗(yàn)評(píng)估 LX-2 細(xì)胞經(jīng)乳清酸處理 48 小時(shí)后的活力。
(B) EdU 染色顯示小鼠原代 HSC 經(jīng)不同濃度乳清酸處理 48 小時(shí)后的 DNA 復(fù)制情況。
(C、D) 小鼠原代 HSC 經(jīng)乳清酸處理 24 小時(shí)后，通過(guò)免疫熒光和 Western blot 檢測(cè) α-SMA 表達(dá)。
(E、F) LX-2 細(xì)胞經(jīng)乳清酸處理 24 小時(shí)后，通過(guò)免疫熒光和 Western blot 檢測(cè) α-SMA 表達(dá)。
(G) 條件培養(yǎng)基實(shí)驗(yàn)示意圖：收集 Ad-Vector 或 Ad-Cre 感染肝細(xì)胞的條件培養(yǎng)基，并用于處理小鼠原代 HSC。
(H) 不同條件培養(yǎng)基中的乳清酸濃度。
(I) EdU 染色評(píng)估條件培養(yǎng)基處理后小鼠原代 HSC 的增殖能力。
(J–L) 小鼠原代 HSC 經(jīng)條件培養(yǎng)基處理 24 小時(shí)后，檢測(cè) Col1a1、Acta2 和 Timp1 mRNA 水平，以及 α-SMA 蛋白水平。
(M) 共培養(yǎng)系統(tǒng)示意圖。
(N、O) α-SMA 免疫熒光和 Western blot 結(jié)果。數(shù)據(jù)以均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)誤表示。

乳清酸促進(jìn)肝纖維化依賴(lài) ATF3

研究者建立肝脂肪變性和纖維化小鼠模型，以研究乳清酸對(duì) MASH 誘導(dǎo)肝纖維化的體內(nèi)作用。小鼠接受 12 周高脂飲食并聯(lián)合 2 周 CCl4 處理，最后 2 周添加或不添加 5% 乳清酸。肝切片 H&E 染色確認(rèn)高脂飲食小鼠出現(xiàn)明顯脂肪變性和炎癥。Ki67 與 Desmin 共染色顯示，與對(duì)照小鼠相比，乳清酸處理小鼠肝組織中增殖性 HSC 更豐富。免疫熒光和天狼星紅染色顯示，乳清酸誘導(dǎo)的 MASH 小鼠中 α-SMA 表達(dá)增加，提示纖維化更嚴(yán)重。此外，乳清酸處理小鼠肝臟中促纖維化基因表達(dá)顯著上調(diào)。總體而言，這些結(jié)果表明，乳清酸補(bǔ)充會(huì)加重高脂飲食小鼠的肝纖維化。

為闡明乳清酸調(diào)控 HSC 增殖和活化的分子機(jī)制，研究者對(duì)接受 HFD/CCl4 處理且有或無(wú) 5% 乳清酸補(bǔ)充的小鼠肝組織進(jìn)行了 RNA 測(cè)序分析。以 1.5 倍變化和顯著性閾值為標(biāo)準(zhǔn)，共鑒定出 701 個(gè)差異表達(dá)基因，其中 288 個(gè)上調(diào)，413 個(gè)下調(diào)。乳清酸處理顯著增加了與細(xì)胞基質(zhì)黏附相關(guān)基因的表達(dá)。在上調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子中，ATF3 被鑒定出來(lái)；ATF3 已被報(bào)道可促進(jìn)纖維化相關(guān)基因表達(dá)，這與本研究結(jié)果一致。此外，乳清酸和 CM-Cre 均可增加 ATF3 的核定位，但不影響其 mRNA 水平；熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)顯示，乳清酸處理可增強(qiáng) ATF3 的轉(zhuǎn)錄活性。研究者隨后利用既有 CUT&Tag 數(shù)據(jù)鑒定 ATF3 調(diào)控的纖維化相關(guān)基因，包括 ACTA2、COL6A1、TIMP1 和 COL1A1，提示 ATF3 可協(xié)調(diào)這些基因的表達(dá)。染色質(zhì)免疫沉淀結(jié)合 qRT-PCR 進(jìn)一步顯示，與非特異性 IgG 抗體相比，抗 ATF3 抗體對(duì)上述 4 個(gè)基因啟動(dòng)子片段具有顯著更高的結(jié)合能力。

隨后，研究者通過(guò) leti-shAtf3 敲低原代小鼠 HSC 中的 ATF3，考察 ATF3 在乳清酸誘導(dǎo) HSC 活化中的作用。ATF3 敲低可消除乳清酸誘導(dǎo)的纖維化相關(guān)基因表達(dá)效應(yīng)。α-SMA 免疫熒光顯示，ATF3 敲低也可抑制乳清酸和 CM-Ad-Cre 對(duì)原代小鼠 HSC 的促纖維化作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，乳清酸誘導(dǎo)的 HSC 活化依賴(lài)轉(zhuǎn)錄因子 ATF3。

圖 6. 乳清酸以 ATF3 依賴(lài)方式促進(jìn) HSC 活化。
(A) 原代 HSC 經(jīng)乳清酸處理 24 小時(shí)后 ATF3 的免疫熒光染色。
(B) 原代 HSC 經(jīng)乳清酸或條件培養(yǎng)基處理 24 小時(shí)后 Atf3 mRNA 表達(dá)。
(C) 將 Atf3 啟動(dòng)子熒光素酶報(bào)告載體轉(zhuǎn)染 HEK293T 細(xì)胞后，乳清酸處理 24 小時(shí)并檢測(cè)熒光素酶活性。
(D) ACTA2 和 COL6A1 位點(diǎn)可視化結(jié)果，顯示 ATF3 協(xié)調(diào)纖維化基因表達(dá)。
(E) ChIP-qPCR 分析 ATF3 和 IgG 在 Acta2、Col6a1、Timp1 和 Col1a1 啟動(dòng)子片段上的占據(jù)情況。
(F) 不同處理組原代 HSC 中 Atf3 mRNA 水平。
(G) 不同處理組原代 HSC 中纖維化相關(guān)基因 Acta2、Col1a1、Col6a1 和 Timp1 的 mRNA 水平。
(H) 原代 HSC 經(jīng)慢病毒感染 24 小時(shí)后，再接受乳清酸或條件培養(yǎng)基處理 24 小時(shí)，通過(guò)免疫熒光評(píng)估 α-SMA 表達(dá)。數(shù)據(jù)以均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)誤表示。

肝細(xì)胞特異性 LONP1 消融加重小鼠 MASH 誘導(dǎo)的肝纖維化

研究者進(jìn)一步考察肝臟中 LONP1 耗竭是否會(huì)加重 MASH 誘導(dǎo)的纖維化。首先，在 CKO 小鼠和野生型小鼠中通過(guò) 16 周高脂飲食誘導(dǎo)脂肪性肝炎。在 LONP1 耗竭的 CKO 小鼠肝臟中，DHODH 蛋白水平略有增加；質(zhì)譜分析顯示，這些小鼠血漿和肝臟中的乳清酸水平均顯著升高。共免疫染色同樣顯示 HSC 增殖和活化增加。qRT-PCR 顯示 CKO 小鼠肝臟中 Atf3 mRNA 水平和纖維化基因表達(dá)上調(diào)。Masson 和天狼星紅染色顯示 CKO 小鼠肝臟膠原沉積增加。

為了評(píng)估出生后肝臟 LONP1 耗竭是否促進(jìn) MASH 誘導(dǎo)的肝纖維化，研究者在高脂飲食喂養(yǎng)的 Lonp1fl/fl 小鼠中，通過(guò)腺相關(guān)病毒 8 介導(dǎo)的 TBG-Cre 遞送誘導(dǎo)急性 LONP1 刪除。與注射 AAV8-TBG-GFP 的 Lonp1fl/fl 小鼠相比，AAV8-TBG-Cre 小鼠的 LONP1 蛋白水平顯著降低，導(dǎo)致 DHODH 水平升高，并伴隨肝組織和血清乳清酸水平顯著升高。出生后 Lonp1 消融還導(dǎo)致 HSC 增殖和活化增加，但不影響 Atf3 mRNA 水平。此外，qRT-PCR 顯示 Lonp1 消融顯著增加纖維化相關(guān)基因 mRNA 水平。Masson 和天狼星紅染色進(jìn)一步證明，Lonp1 消融增加 MASH 小鼠肝臟膠原沉積。因此，出生后肝臟 LONP1 缺失可促進(jìn) MASH 誘導(dǎo)的肝纖維化。

抑制肝臟乳清酸過(guò)量生成可改善小鼠 MASH 誘導(dǎo)的肝纖維化

研究者通過(guò)向高脂/高果糖飲食喂養(yǎng)小鼠靜脈注射肝細(xì)胞特異性表達(dá) LONP1 的 AAV8-TBG 或?qū)φ?AAV8-TBG-GFP，檢驗(yàn) LONP1 過(guò)表達(dá)是否可通過(guò)降解 DHODH 并抑制肝臟乳清酸過(guò)量生成，從而保護(hù)小鼠免受 MASH 背景下肝纖維化影響。免疫印跡顯示，LONP1 過(guò)表達(dá)后 DHODH 水平顯著降低，并伴隨肝組織和血清乳清酸水平均明顯下降。共免疫染色顯示，LONP1 過(guò)表達(dá)抑制 HSC 增殖和活化，同時(shí)纖維化基因 mRNA 水平顯著下降，但 Atf3 mRNA 水平無(wú)變化。與注射 AAV-GFP 的小鼠相比，LONP1 過(guò)表達(dá)的高脂/高果糖飲食小鼠膠原沉積顯著減輕。這些結(jié)果提示，AAV 介導(dǎo)的肝細(xì)胞 LONP1 過(guò)表達(dá)可保護(hù)小鼠免受高脂/高果糖飲食誘導(dǎo)的肝纖維化。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究者進(jìn)一步探索肝纖維化治療的潛在策略，檢測(cè)已知 LONP1 激活劑 84-B10 在蛋氨酸-膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中的作用。小鼠接受蛋氨酸-膽堿缺乏飲食 5 周，并在連續(xù) 4 周內(nèi)隔日腹腔注射 84-B10。結(jié)果顯示，84-B10 可增加 LONP1 水平，并降低 DHODH 和血清乳清酸水平。84-B10 還減少 HSC 增殖和活化，并降低該飲食誘導(dǎo)的肝纖維化，而不影響 Atf3 mRNA 水平。由于 WD 模型更接近人類(lèi) MASH 的代謝特征，研究者進(jìn)一步評(píng)估 84-B10 對(duì) WD 誘導(dǎo)肝纖維化的抗纖維化作用。84-B10 處理顯著減輕肝纖維化，同時(shí)伴隨肝臟 LONP1 表達(dá)增加以及 DHODH 表達(dá)和乳清酸水平降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，84-B10 具有緩解小鼠 MASH 誘導(dǎo)肝纖維化的治療潛力。

為了研究 DHODH 抑制是否通過(guò)降低乳清酸水平緩解 MASH 誘導(dǎo)的肝纖維化，研究者使用強(qiáng)效 DHODH 抑制劑 brequinar（BRQ）處理 MASH 小鼠。小鼠接受 28 周高脂飲食，并在最后 4 周隔日腹腔注射 BRQ。組織學(xué)分析顯示，BRQ 對(duì)肝臟脂質(zhì)積累或肝細(xì)胞氣球樣變無(wú)顯著影響，但血清和肝組織中的乳清酸水平均顯著低于對(duì)照組。免疫熒光研究顯示，BRQ 給藥抑制 HSC 增殖和活化，減少膠原沉積，并改善纖維化。免疫印跡和 qRT-PCR 均顯示，BRQ 處理小鼠中纖維化相關(guān)蛋白和基因表達(dá)顯著降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，BRQ 可通過(guò)降低乳清酸水平有效緩解高脂飲食誘導(dǎo)的 MASH 肝纖維化。

研究者進(jìn)一步在人類(lèi)樣本中考察 LONP1 調(diào)控乳清酸代謝并減輕 MASH 誘導(dǎo)肝纖維化的作用。對(duì) 78 例患者肝樣本的分析顯示，LONP1 mRNA 表達(dá)與關(guān)鍵纖維化相關(guān)基因 ACTA2、COL1A1 和 TIMP1 呈顯著負(fù)相關(guān)。Lonp1 mRNA 水平還與 NAFLD 活動(dòng)度評(píng)分和纖維化評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。纖維化更嚴(yán)重的患者表現(xiàn)出更低的肝臟 LONP1 表達(dá)和更高的 DHODH 表達(dá)。肝臟和血清乳清酸水平在 MASL 患者中相對(duì)不變，但在 MASH 和 MASH 纖維化患者中明顯升高。血清乳清酸水平與纖維化相關(guān)基因表達(dá)和纖維化評(píng)分呈顯著正相關(guān)。值得注意的是，肝臟乳清酸水平也與纖維化基因表達(dá)和纖維化評(píng)分呈正相關(guān)。綜上，這些發(fā)現(xiàn)提示 LONP1 是乳清酸代謝的負(fù)調(diào)控因子，抑制肝臟乳清酸過(guò)量生成可改善 MASH 誘導(dǎo)的肝纖維化。

圖 7. LONP1-DHODH-乳清酸軸調(diào)控小鼠 MASH 誘導(dǎo)的肝纖維化。
(A) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖：5 周齡雄性 Lonp1f/f 小鼠接受 28 周高脂飲食誘導(dǎo)肝纖維化，并在最后 10 周注射 AAV-Gfp 或 AAV-Cre。
(B) 指定小鼠肝組織中 LONP1 和 DHODH 蛋白水平的 Western blot 分析和定量。
(C) 血清和肝組織中乳清酸濃度。
(D) Ki67 和 Desmin 免疫熒光染色，用于評(píng)估 HSC 增殖。
(E) α-SMA 免疫熒光染色，用于評(píng)估 HSC 活化。
(F) 指定組別肝組織中 Atf3 mRNA 表達(dá)水平。
(G) 指定小鼠肝組織中纖維化相關(guān)基因的 qPCR 分析。
(H) 天狼星紅染色代表圖，顯示肝纖維化嚴(yán)重程度。
(I) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖：5 周齡雄性 C57BL/6 小鼠接受 28 周高脂/高果糖飲食誘導(dǎo) MASH 肝纖維化，并在最后 10 周注射 AAV-Gfp 或 AAV-TBG-Lonp1。
(J) 肝組織中 LONP1 和 DHODH 蛋白水平的 Western blot 分析和定量。
(K) 血清和肝組織中乳清酸濃度。
(L) Ki67、Desmin 和 DAPI 免疫熒光染色，用于評(píng)估 HSC 增殖。
(M) α-SMA 和 DAPI 免疫熒光染色，用于評(píng)估 HSC 活化。
(N) 指定組別肝組織中 Atf3 mRNA 水平。
(O) 指定小鼠肝組織中纖維化相關(guān)基因的 qPCR 分析。
(P) 天狼星紅染色代表圖，顯示肝纖維化嚴(yán)重程度。數(shù)據(jù)以均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)誤表示。

圖 8. LONP1-DHODH-乳清酸軸與人類(lèi) MASH 誘導(dǎo)的肝纖維化相關(guān)。
(A、B) 肝組織樣本中 LONP1 基因表達(dá)與纖維化相關(guān)基因、NAFLD 活動(dòng)度評(píng)分和纖維化評(píng)分之間的相關(guān)性分析。
(C、D) 正常個(gè)體以及 MASL、MASH 或 MASH 纖維化患者肝組織中 LONP1 和 DHODH 免疫組化、H&E 染色和天狼星紅染色代表圖及定量。
(E) LONP1 與 DHODH 蛋白水平之間的相關(guān)性分析。
(F) 指定組別肝組織中 LONP1 和 DHODH 的 Western blot 分析。
(G) 指定患者血清和肝組織中乳清酸濃度。
(H、I) 血清乳清酸水平與纖維化相關(guān)基因表達(dá)、NAFLD 活動(dòng)度評(píng)分和纖維化評(píng)分之間的相關(guān)性。
(J、K) 肝臟乳清酸水平與纖維化相關(guān)基因表達(dá)、NAFLD 活動(dòng)度評(píng)分和纖維化評(píng)分之間的相關(guān)性。數(shù)據(jù)以均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)誤表示。

【Citation】:Xu D, Zhang Z, Zhu Z, Wei W, Bai Y, Wang W, et al. Decreased LONP1 expression exacerbates MASH-induced liver fibrosis via elevated orotic acid levels.Journal of Hepatology.2026;84:165–180.

【貢獻(xiàn)】★★★★★

綜上，本研究將乳清酸代謝確定為 MASH 中一個(gè)有前景的代謝靶點(diǎn)，并揭示了乳清酸過(guò)量生成通過(guò)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)驅(qū)動(dòng)肝纖維化的新機(jī)制。靶向調(diào)控乳清酸或肝細(xì)胞 LONP1，可能成為預(yù)防 MASH 誘導(dǎo)肝纖維化的新型治療策略。進(jìn)一步探索 LONP1 如何將蛋白水解監(jiān)控與乳清酸代謝聯(lián)系起來(lái)，可能為理解 MASH 誘導(dǎo)肝纖維化的發(fā)病機(jī)制提供新的見(jiàn)解。

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