圖源：123RF

盡管行業(yè)發(fā)展幾經(jīng)起伏，但尋找“十億美元分子”的渴望早已刻入每家藥企的基因中。

在今年，百濟(jì)神州的BTK 抑制劑百悅澤（澤布替尼）全球年銷售額達(dá)13億美元，首次突破十億美元大關(guān)。國(guó)內(nèi)首個(gè)“十億美元分子”的誕生，并非突然間的命運(yùn)垂青，而是以優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，叩開海外市場(chǎng)的大門。

出海，在當(dāng)下已經(jīng)成為中國(guó)藥企的必答題，而非選擇題。據(jù)醫(yī)藥魔方2023年12月21日披露的數(shù)據(jù)顯示，2023年，國(guó)內(nèi)共發(fā)生了近70筆創(chuàng)新藥License-out（海外授權(quán)）交易，已披露交易總金額超350億美元。

和記黃埔、君實(shí)生物、億帆醫(yī)藥也憑借創(chuàng)新療法、獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)或給藥方式成功出海，打開商業(yè)化的想象空間。這些故事固然令人欣喜，而FDA腫瘤藥物專家委員會(huì)對(duì)信達(dá)PD-1的公開審批，則讓中國(guó)創(chuàng)新藥企更新了國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的認(rèn)知。

創(chuàng)新藥出海的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、臨床數(shù)據(jù)適用性等問題，也被擺在聚光燈下。“在確定單個(gè)國(guó)家數(shù)據(jù)的可接受性及其對(duì)新人群的適用性方面的監(jiān)管靈活性程度應(yīng)與該藥物的創(chuàng)新相平衡。”FDA此前在信達(dá)PD-1的審查文件中如此指出，根據(jù)疾病的發(fā)生率、不同地區(qū)的患者數(shù)量，靈活決定監(jiān)管程度。

臨床試驗(yàn)到底有多難？在國(guó)家鼓勵(lì)發(fā)展醫(yī)療領(lǐng)域新質(zhì)生產(chǎn)力的當(dāng)下，AI能否幫助藥企打通出海要塞——國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)？關(guān)于創(chuàng)新藥出海，我們對(duì)于AI可以有哪些期待？

01

信息有限下的“百萬(wàn)美金豪賭”

試想一個(gè)簡(jiǎn)單場(chǎng)景：根據(jù)一些公開的有限的過往文獻(xiàn)，在你并沒十足把握下，做出幾百甚至上千萬(wàn)美金的關(guān)鍵決策。

是否不啻于一場(chǎng)百萬(wàn)美金豪賭？而這恰恰是臨床試驗(yàn)的艱辛所在。創(chuàng)新藥低垂的果實(shí)已被摘盡，新靶點(diǎn)越來(lái)越難發(fā)現(xiàn)，已知靶點(diǎn)的藥物研發(fā)往往貼身肉搏，競(jìng)爭(zhēng)者眾多，給臨床試驗(yàn)帶來(lái)了巨大壓力。

“藥企在開啟臨床實(shí)驗(yàn)之前，得事先了解未來(lái)需要對(duì)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，它的療效和安全性大概到哪種程度，根據(jù)早期數(shù)據(jù)和產(chǎn)品機(jī)制對(duì)成藥概率做出判斷，以及有多大把握超過已有方案？”達(dá)索系統(tǒng)Medidata戰(zhàn)略咨詢及解決方案業(yè)務(wù)部負(fù)責(zé)人燕曉明一針見血指出，然而醫(yī)學(xué)部門卻只能高度依賴于有限的文獻(xiàn)發(fā)表，來(lái)做出臨床研究中的重大決策。

更嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)是，各國(guó)或地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案有區(qū)別，同樣適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)外需求也不同，不同地區(qū)患者未被滿足的需求也不同。很可能在這個(gè)國(guó)家，目前主要是化療。而在另一個(gè)國(guó)家，則有已獲批的創(chuàng)新藥，對(duì)照組的選擇就有很大區(qū)別。

海外研究中心選擇、患者參與留存、試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理諸多種種不確定因素，均給創(chuàng)新藥出海埋下了暗礁。“很多海外臨床項(xiàng)目開了一年多后，一個(gè)患者都沒招募到。”有業(yè)內(nèi)人士此前向媒體嘆息。

Informa數(shù)據(jù)庫(kù)旗下的BMT和全球規(guī)模最大的生物技術(shù)行業(yè)組織之一BIO的一項(xiàng)研究表明，在2004年至2014年，三期臨床試驗(yàn)失敗率總體只有33%左右。其中，2013年非腫瘤藥物三期臨床失敗率29%，腫瘤藥為48%。

多年過去，臨床試驗(yàn)的難度只增無(wú)減。新藥研發(fā)加劇下，時(shí)間、市場(chǎng)空間成為各大藥企角逐的關(guān)鍵。風(fēng)急浪高的出海征途中，AI可以做什么？

02

打通出海的關(guān)鍵要塞

“實(shí)際上，有所突破僅是因?yàn)橐稽c(diǎn)調(diào)整，一些小事，一個(gè)沮喪的科學(xué)家靠著略有苗頭的數(shù)據(jù)堅(jiān)持走下去。一切都源于那個(gè)選擇了一種試劑、一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)、一個(gè)方法的瞬間，那個(gè)微小而關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)。”《十億美元分子》一語(yǔ)道出臨床試驗(yàn)的不易。

在燕曉明看來(lái)，臨床試驗(yàn)有兩個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，一是臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)，二是患者入組的速度。

前者之所以重要，主要是通過合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以發(fā)現(xiàn)目標(biāo)患者群體，使這類人群得到有效治療，而不合理的設(shè)計(jì)，盲目擴(kuò)大人群，則可能稀釋有效人群，進(jìn)而無(wú)法達(dá)到主要終點(diǎn)，導(dǎo)致試驗(yàn)的失敗。后者，則幾乎決定了臨床試驗(yàn)的速度。

想要兼顧兩者，龐大的歷史數(shù)據(jù)則成為基石。Medidata AI依托于其核心平臺(tái)，包含了超3.3萬(wàn)余項(xiàng)臨床試驗(yàn)和千萬(wàn)患者的臨床數(shù)據(jù)。通過人工智能等技術(shù)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行深度理解和算法建立，預(yù)測(cè)療效和安全性結(jié)果，以及可能的不良反應(yīng)事件；另外，利用過往臨床數(shù)據(jù)生成合成對(duì)照組，也可推進(jìn)對(duì)照組患者招募困難的試驗(yàn)如期進(jìn)行。

“借助歷史數(shù)據(jù)，我們可以幫助客戶快速找到與競(jìng)爭(zhēng)者的差別人群?！彼榻B到，在Medidata AI的幫助下，一家全球前十的制藥公司，盡管處于競(jìng)爭(zhēng)激烈的適應(yīng)癥，關(guān)鍵研究還加速了至少六個(gè)月。要知道，2023年，在FDA批準(zhǔn)的新藥中有65%由Medidata支持。

至于中國(guó)創(chuàng)新藥企出海，較為頭疼的研究中心選擇上，它亦可以大展拳腳。一家中國(guó)排名前十的Biotech，在國(guó)際多中心試驗(yàn)研究中心選擇上犯了難，由于數(shù)據(jù)量不足，無(wú)法支持其全球中心的選擇，拓展其對(duì)于海外試驗(yàn)、全球研究中心的視野。

基于Medidata數(shù)據(jù)庫(kù)，Medidata AI利用既往臨床運(yùn)營(yíng)數(shù)據(jù)進(jìn)行可行性評(píng)估，并且定位表現(xiàn)突出的研究中心，最終識(shí)別了938家研究中心。依靠基于 130 多種適應(yīng)癥以及 100 多項(xiàng)其他變量建立的入組預(yù)測(cè)模型，幫助客戶避免中心擁塞的情況，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)中心的入組速率并提升入組質(zhì)量。

從試驗(yàn)啟動(dòng)速度、試驗(yàn)質(zhì)量等多維度預(yù)估試驗(yàn)中心飽和度和入組速率多維度評(píng)估，幫助申辦方選擇更合適的研究中心。

AI技術(shù)，或已成為中國(guó)創(chuàng)新藥企們乘風(fēng)破浪的“利器”。

四款FDA 獲批上市的中國(guó)創(chuàng)新藥，均由Medidata支持，也仍在繼續(xù)支持其拓展適應(yīng)癥的臨床研發(fā)。此外，它還支持了中國(guó)藥企所 23個(gè)大額 license out的創(chuàng)新藥品，也就是5億美金以上的交易，幾乎囊括所有熱門和創(chuàng)新靶點(diǎn)。

數(shù)、智護(hù)航，讓中國(guó)藥企實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量出海。事實(shí)上，許多生物制藥公司已經(jīng)率先開始探索人工智能算法與臨床試驗(yàn)全過程的有機(jī)結(jié)合，以數(shù)變智，提升決策的科學(xué)性。

03

仍待提升的海外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量

放眼全球臨床試驗(yàn)市場(chǎng)，包括美國(guó)FDA及歐洲EMA在內(nèi)的多國(guó)數(shù)十項(xiàng)政策均提及對(duì)患者報(bào)告數(shù)據(jù)的管理，明確鼓勵(lì)將COA數(shù)據(jù)作為支持新藥上市申請(qǐng)的標(biāo)簽申明。中國(guó)也相應(yīng)出臺(tái)多項(xiàng)政策明確鼓勵(lì)使用 eCOA/ePRO 工具。

隨著臨床試驗(yàn)的數(shù)字化發(fā)展，監(jiān)管機(jī)構(gòu)正逐步接受將eCOA 數(shù)據(jù)納入藥物申請(qǐng)。所謂eCOA，其實(shí)是電子臨床結(jié)局評(píng)估，通過電子化的方式，描述在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中患者的感受、身體功能或生存狀況的工具。

神經(jīng)疾病、腫瘤等病種的臨床終點(diǎn)評(píng)估中，常會(huì)涉及到定性評(píng)估量表的填寫，對(duì)數(shù)據(jù)采集的一致性要求很高。

《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)研究表明，相較于紙質(zhì)數(shù)據(jù)，采用eCOA/ePRO可以提高患者填報(bào)真實(shí)依從性90%以上；另一方面，在臨床試驗(yàn)中投入使用eCOA，對(duì)受試者、研究者及申辦方均有益處。

它能從源頭規(guī)范數(shù)據(jù)格式并保證數(shù)據(jù)完整性，所采集到的數(shù)據(jù)無(wú)需轉(zhuǎn)錄，從而降低數(shù)據(jù)丟失或數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。在數(shù)據(jù)獲取過程中，可以幫助臨床試驗(yàn)人員，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)事件，進(jìn)而幫助實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果的優(yōu)化，全面提升數(shù)據(jù)質(zhì)量。

更為重要的是，投入使用eCOA，可以降低臨床試驗(yàn)費(fèi)用。盡管前期設(shè)置階段費(fèi)用投入確實(shí)更高，但隨著臨床試驗(yàn)啟動(dòng)后直至數(shù)據(jù)鎖庫(kù)的整個(gè)運(yùn)營(yíng)過程中費(fèi)用則大幅下降。公開資料統(tǒng)計(jì)，從項(xiàng)目總體投入而言，eCOA相較紙質(zhì)方式費(fèi)用降低了67%。

藍(lán)圖固然美好，而中國(guó)面對(duì)的現(xiàn)實(shí)則是，eCOA滲透率較低，或僅為5%。與此形成鮮明對(duì)比的則是，美國(guó)eCOA滲透率高達(dá)80%（根據(jù)Medidata數(shù)據(jù)測(cè)算）。中國(guó)市場(chǎng)，仍處于待開拓的藍(lán)海市場(chǎng)。

eCOA 種類繁多，目前的趨勢(shì)是患者數(shù)據(jù)采集解決方案正在轉(zhuǎn)向基于平臺(tái)。在此基礎(chǔ)上，臨床試驗(yàn)的各方產(chǎn)生更有效的連接方式，形成更高效、便捷的協(xié)作模式。Medidata eCOA中國(guó)專業(yè)服務(wù)團(tuán)隊(duì)依托全球經(jīng)驗(yàn)，為中國(guó)本地客戶提供全過程、全方位的支持，專業(yè)服務(wù)涵蓋試驗(yàn)全生命周期。

隨著AI應(yīng)用的深入，中國(guó)創(chuàng)新藥企出海，或?qū)⒆叱鲆黄雇尽?/p>

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