圖源：123RF

盡管行業(yè)發(fā)展幾經(jīng)起伏，但尋找“十億美元分子”的渴望早已刻入每家藥企的基因中。

在今年，百濟(jì)神州的BTK 抑制劑百悅澤（澤布替尼）全球年銷售額達(dá)13億美元，首次突破十億美元大關(guān)。國內(nèi)首個“十億美元分子”的誕生，并非突然間的命運垂青，而是以優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，叩開海外市場的大門。

出海，在當(dāng)下已經(jīng)成為中國藥企的必答題，而非選擇題。據(jù)醫(yī)藥魔方2023年12月21日披露的數(shù)據(jù)顯示，2023年，國內(nèi)共發(fā)生了近70筆創(chuàng)新藥License-out（海外授權(quán)）交易，已披露交易總金額超350億美元。

和記黃埔、君實生物、億帆醫(yī)藥也憑借創(chuàng)新療法、獨特的分子結(jié)構(gòu)或給藥方式成功出海，打開商業(yè)化的想象空間。這些故事固然令人欣喜，而FDA腫瘤藥物專家委員會對信達(dá)PD-1的公開審批，則讓中國創(chuàng)新藥企更新了國際多中心臨床試驗的認(rèn)知。

創(chuàng)新藥出海的試驗設(shè)計、臨床數(shù)據(jù)適用性等問題，也被擺在聚光燈下。“在確定單個國家數(shù)據(jù)的可接受性及其對新人群的適用性方面的監(jiān)管靈活性程度應(yīng)與該藥物的創(chuàng)新相平衡。”FDA此前在信達(dá)PD-1的審查文件中如此指出，根據(jù)疾病的發(fā)生率、不同地區(qū)的患者數(shù)量，靈活決定監(jiān)管程度。

臨床試驗到底有多難？在國家鼓勵發(fā)展醫(yī)療領(lǐng)域新質(zhì)生產(chǎn)力的當(dāng)下，AI能否幫助藥企打通出海要塞——國際多中心臨床試驗？關(guān)于創(chuàng)新藥出海，我們對于AI可以有哪些期待？

01

信息有限下的“百萬美金豪賭”

試想一個簡單場景：根據(jù)一些公開的有限的過往文獻(xiàn)，在你并沒十足把握下，做出幾百甚至上千萬美金的關(guān)鍵決策。

是否不啻于一場百萬美金豪賭？而這恰恰是臨床試驗的艱辛所在。創(chuàng)新藥低垂的果實已被摘盡，新靶點越來越難發(fā)現(xiàn)，已知靶點的藥物研發(fā)往往貼身肉搏，競爭者眾多，給臨床試驗帶來了巨大壓力。

“藥企在開啟臨床實驗之前，得事先了解未來需要對標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，它的療效和安全性大概到哪種程度，根據(jù)早期數(shù)據(jù)和產(chǎn)品機制對成藥概率做出判斷，以及有多大把握超過已有方案？”達(dá)索系統(tǒng)Medidata戰(zhàn)略咨詢及解決方案業(yè)務(wù)部負(fù)責(zé)人燕曉明一針見血指出，然而醫(yī)學(xué)部門卻只能高度依賴于有限的文獻(xiàn)發(fā)表，來做出臨床研究中的重大決策。

更嚴(yán)峻的現(xiàn)實是，各國或地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案有區(qū)別，同樣適應(yīng)癥國內(nèi)外需求也不同，不同地區(qū)患者未被滿足的需求也不同。很可能在這個國家，目前主要是化療。而在另一個國家，則有已獲批的創(chuàng)新藥，對照組的選擇就有很大區(qū)別。

海外研究中心選擇、患者參與留存、試驗數(shù)據(jù)管理諸多種種不確定因素，均給創(chuàng)新藥出海埋下了暗礁。“很多海外臨床項目開了一年多后，一個患者都沒招募到。”有業(yè)內(nèi)人士此前向媒體嘆息。

Informa數(shù)據(jù)庫旗下的BMT和全球規(guī)模最大的生物技術(shù)行業(yè)組織之一BIO的一項研究表明，在2004年至2014年，三期臨床試驗失敗率總體只有33%左右。其中，2013年非腫瘤藥物三期臨床失敗率29%，腫瘤藥為48%。

多年過去，臨床試驗的難度只增無減。新藥研發(fā)加劇下，時間、市場空間成為各大藥企角逐的關(guān)鍵。風(fēng)急浪高的出海征途中，AI可以做什么？

02

打通出海的關(guān)鍵要塞

“實際上，有所突破僅是因為一點調(diào)整，一些小事，一個沮喪的科學(xué)家靠著略有苗頭的數(shù)據(jù)堅持走下去。一切都源于那個選擇了一種試劑、一項實驗、一個方法的瞬間，那個微小而關(guān)鍵的節(jié)點?！薄妒畠|美元分子》一語道出臨床試驗的不易。

在燕曉明看來，臨床試驗有兩個關(guān)鍵節(jié)點，一是臨床試驗方案的設(shè)計，二是患者入組的速度。

前者之所以重要，主要是通過合理的試驗設(shè)計可以發(fā)現(xiàn)目標(biāo)患者群體，使這類人群得到有效治療，而不合理的設(shè)計，盲目擴大人群，則可能稀釋有效人群，進(jìn)而無法達(dá)到主要終點，導(dǎo)致試驗的失敗。后者，則幾乎決定了臨床試驗的速度。

想要兼顧兩者，龐大的歷史數(shù)據(jù)則成為基石。Medidata AI依托于其核心平臺，包含了超3.3萬余項臨床試驗和千萬患者的臨床數(shù)據(jù)。通過人工智能等技術(shù)對數(shù)據(jù)進(jìn)行深度理解和算法建立，預(yù)測療效和安全性結(jié)果，以及可能的不良反應(yīng)事件；另外，利用過往臨床數(shù)據(jù)生成合成對照組，也可推進(jìn)對照組患者招募困難的試驗如期進(jìn)行。

“借助歷史數(shù)據(jù)，我們可以幫助客戶快速找到與競爭者的差別人群?！彼榻B到，在Medidata AI的幫助下，一家全球前十的制藥公司，盡管處于競爭激烈的適應(yīng)癥，關(guān)鍵研究還加速了至少六個月。要知道，2023年，在FDA批準(zhǔn)的新藥中有65%由Medidata支持。

至于中國創(chuàng)新藥企出海，較為頭疼的研究中心選擇上，它亦可以大展拳腳。一家中國排名前十的Biotech，在國際多中心試驗研究中心選擇上犯了難，由于數(shù)據(jù)量不足，無法支持其全球中心的選擇，拓展其對于海外試驗、全球研究中心的視野。

基于Medidata數(shù)據(jù)庫，Medidata AI利用既往臨床運營數(shù)據(jù)進(jìn)行可行性評估，并且定位表現(xiàn)突出的研究中心，最終識別了938家研究中心。依靠基于 130 多種適應(yīng)癥以及 100 多項其他變量建立的入組預(yù)測模型，幫助客戶避免中心擁塞的情況，精準(zhǔn)預(yù)測中心的入組速率并提升入組質(zhì)量。

從試驗啟動速度、試驗質(zhì)量等多維度預(yù)估試驗中心飽和度和入組速率多維度評估，幫助申辦方選擇更合適的研究中心。

AI技術(shù)，或已成為中國創(chuàng)新藥企們乘風(fēng)破浪的“利器”。

四款FDA 獲批上市的中國創(chuàng)新藥，均由Medidata支持，也仍在繼續(xù)支持其拓展適應(yīng)癥的臨床研發(fā)。此外，它還支持了中國藥企所 23個大額 license out的創(chuàng)新藥品，也就是5億美金以上的交易，幾乎囊括所有熱門和創(chuàng)新靶點。

數(shù)、智護(hù)航，讓中國藥企實現(xiàn)高質(zhì)量出海。事實上，許多生物制藥公司已經(jīng)率先開始探索人工智能算法與臨床試驗全過程的有機結(jié)合，以數(shù)變智，提升決策的科學(xué)性。

03

仍待提升的海外臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量

放眼全球臨床試驗市場，包括美國FDA及歐洲EMA在內(nèi)的多國數(shù)十項政策均提及對患者報告數(shù)據(jù)的管理，明確鼓勵將COA數(shù)據(jù)作為支持新藥上市申請的標(biāo)簽申明。中國也相應(yīng)出臺多項政策明確鼓勵使用 eCOA/ePRO 工具。

隨著臨床試驗的數(shù)字化發(fā)展，監(jiān)管機構(gòu)正逐步接受將eCOA 數(shù)據(jù)納入藥物申請。所謂eCOA，其實是電子臨床結(jié)局評估，通過電子化的方式，描述在一項臨床試驗中患者的感受、身體功能或生存狀況的工具。

神經(jīng)疾病、腫瘤等病種的臨床終點評估中，常會涉及到定性評估量表的填寫，對數(shù)據(jù)采集的一致性要求很高。

《英國醫(yī)學(xué)雜志》的一項研究表明，相較于紙質(zhì)數(shù)據(jù)，采用eCOA/ePRO可以提高患者填報真實依從性90%以上；另一方面，在臨床試驗中投入使用eCOA，對受試者、研究者及申辦方均有益處。

它能從源頭規(guī)范數(shù)據(jù)格式并保證數(shù)據(jù)完整性，所采集到的數(shù)據(jù)無需轉(zhuǎn)錄，從而降低數(shù)據(jù)丟失或數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄錯誤的風(fēng)險。在數(shù)據(jù)獲取過程中，可以幫助臨床試驗人員，及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)事件，進(jìn)而幫助實現(xiàn)實驗數(shù)據(jù)結(jié)果的優(yōu)化，全面提升數(shù)據(jù)質(zhì)量。

更為重要的是，投入使用eCOA，可以降低臨床試驗費用。盡管前期設(shè)置階段費用投入確實更高，但隨著臨床試驗啟動后直至數(shù)據(jù)鎖庫的整個運營過程中費用則大幅下降。公開資料統(tǒng)計，從項目總體投入而言，eCOA相較紙質(zhì)方式費用降低了67%。

藍(lán)圖固然美好，而中國面對的現(xiàn)實則是，eCOA滲透率較低，或僅為5%。與此形成鮮明對比的則是，美國eCOA滲透率高達(dá)80%（根據(jù)Medidata數(shù)據(jù)測算）。中國市場，仍處于待開拓的藍(lán)海市場。

eCOA 種類繁多，目前的趨勢是患者數(shù)據(jù)采集解決方案正在轉(zhuǎn)向基于平臺。在此基礎(chǔ)上，臨床試驗的各方產(chǎn)生更有效的連接方式，形成更高效、便捷的協(xié)作模式。Medidata eCOA中國專業(yè)服務(wù)團(tuán)隊依托全球經(jīng)驗，為中國本地客戶提供全過程、全方位的支持，專業(yè)服務(wù)涵蓋試驗全生命周期。

隨著AI應(yīng)用的深入，中國創(chuàng)新藥企出海，或?qū)⒆叱鲆黄雇尽?/p>

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