在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展的今天，腫瘤治療已不再局限于傳統(tǒng)的化療和放療，新型靶向藥物和免疫治療的廣泛應(yīng)用為患者帶來了新的希望。然而，隨之而來的腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）成為了臨床治療中的一大挑戰(zhàn)。今天，我們非常榮幸地邀請到了著名的血液病學(xué)專家山西省腫瘤醫(yī)院蘇麗萍教授，蘇教授在腫瘤治療和血液病領(lǐng)域有著豐富的臨床經(jīng)驗和研究成果。在這次訪談中，蘇教授將深入探討CTIT的臨床現(xiàn)狀、治療藥物的最新進展以及如何優(yōu)化患者管理，幫助我們更好地理解和應(yīng)對這一復(fù)雜的醫(yī)學(xué)問題。讓我們一起聆聽蘇麗萍教授的專業(yè)見解，揭開CTIT的神秘面紗。

Q1：最新共識提到，隨著腫瘤創(chuàng)新藥物的廣泛應(yīng)用，腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）的概念已全面覆蓋放療、化療、靶向治療和免疫治療等。請您談一談防治CTIT對于抗腫瘤治療的重要性。

關(guān)于這個問題，我想首先介紹兩個概念：一個是CIT，即腫瘤化療藥物所導(dǎo)致的血小板減少；另一個是CTIT，指腫瘤治療導(dǎo)致的血小板減少。過去，CIT僅包括抗腫瘤藥物導(dǎo)致的血小板減少。然而，多年的臨床實踐表明，不僅傳統(tǒng)的化療藥物會導(dǎo)致腫瘤患者血小板減少，新型靶向藥物、免疫治療、細胞治療（如CAR-T）以及放療等也會導(dǎo)致血小板減少。因此，2023版的專家共識將CIT更名為CTIT。

CTIT之所以備受關(guān)注，主要是因為其危害較大。首先，它增加了出血風(fēng)險。嚴(yán)重的血小板減少會導(dǎo)致重要臟器甚至顱內(nèi)出血，危及生命。研究表明，在腫瘤治療后，無論是化療、放療、細胞治療還是靶向治療，都會有不同程度的出血事件發(fā)生，尤其是嚴(yán)重事件。因此，我們必須關(guān)注這一問題。

第二，CTIT對腫瘤患者疾病本身有影響。腫瘤相關(guān)治療導(dǎo)致的出血甚至嚴(yán)重出血，常常迫使治療強度下調(diào)、治療時間延遲，甚至終止腫瘤相關(guān)治療。這不僅影響腫瘤患者的近期療效，還會影響遠期療效，最終影響患者生存。循證醫(yī)學(xué)有很多依據(jù)支持這一點。近期一項回顧性Meta分析表明，三級或以上的血液毒性是導(dǎo)致腫瘤化療或腫瘤治療強度降低的主要原因。此外，一些回顧性研究顯示，無論是實體腫瘤還是淋巴瘤患者，治療強度調(diào)整的原因中，1/3是由于治療相關(guān)的血小板減少導(dǎo)致的治療延遲或治療強度減少，最終影響患者生存。

第三，由于上述問題，患者住院時間會延長，額外的住院費用顯著增加。這些費用包括血小板輸注、升血小板藥物的應(yīng)用以及相關(guān)的實驗室檢測費用。

基于以上三點，CTIT目前備受關(guān)注。那么，我們?nèi)绾文軌蚣皶r有效地進行預(yù)防或治療，減少相關(guān)出血事件尤其是嚴(yán)重出血事件的發(fā)生，從而縮短患者住院時間，并確保腫瘤治療方案順利進行？我認為這對患者的遠期效果非常重要，同時也能節(jié)約醫(yī)療成本，給社會帶來積極影響。

Q2：請您談一談腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）的臨床現(xiàn)狀，并結(jié)合診療經(jīng)驗給予一些管理建議。

化療導(dǎo)致的血小板板減少癥主要是由于化療藥物對巨核細胞產(chǎn)生抑制和破壞作用，從而影響巨核細胞生成和血小板的釋放。

一項納入 2012 年至 2017 年接受化療的 15, 000 名患者（包括實體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的患者）的回顧性研究顯示。實體腫瘤患者在化療期間血小板減少癥的發(fā)生率近13%，放療還會進一步加重化療患者的血小板減少癥的嚴(yán)重程度。原因主要是由于放療對機體細胞的殺傷，破壞造血微環(huán)境，使得血小板生成過程受阻，導(dǎo)致循環(huán)中血小板減少。

放化療相關(guān)的 3~4 級血小板減小癥發(fā)生率達到了 4.5%~30%。此外，除放化療外目前大家常用的靶向藥物也會引起血小板減少。

研究顯示靶向藥物引起的血小板減少癥的機制，因為藥物結(jié)構(gòu)不同而不盡相同。有的是因為免疫因素，有的是直接骨髓抑制，靶向藥物導(dǎo)致3~4 級血小板減少癥的發(fā)生率是 1% ~35%，跨度比較大。免疫治療導(dǎo)致血小板減少癥的機制不是十分清楚，但推測可能與活化的T細胞以及免疫檢查點潛在移除有關(guān)系。免疫檢查點抑制劑相關(guān)3-4級血小板減少癥的發(fā)生率為1.3%-4%。

對于CTIT的管理，《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2023版）》、《腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥的臨床管理專家共識》等都提出了指導(dǎo)性的意見。具體包括預(yù)防和治療兩個方面：①如果血小板計數(shù)<100×10^9/L且有出血，需要輸注血小板或聯(lián)合升板藥物治療；若無出血，但血小板計數(shù)<75×10^9/L時，需要進行升板治療。②若在上一周期的治療中已經(jīng)發(fā)生CTI，且血小板計數(shù)<50×10^9/L，下一周期治療中需要進行二級預(yù)防；上一周期血小板計數(shù)最低值≥50×10^9/L但<75×10^9/L的患者，若有出血的高風(fēng)險因素，例如既往有出血史、接受過含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷等藥物治療、接受過或正在接受放療等，也需要升板藥物預(yù)防。

對于需要手術(shù)治療的患者，術(shù)前一定要規(guī)范監(jiān)測血常規(guī)，適當(dāng)使用升板藥物提高血小板計數(shù)，以保證手術(shù)的安全進行。CTIT的預(yù)防和治療關(guān)系到后期腫瘤治療的順利進行、患者生活質(zhì)量和疾病轉(zhuǎn)歸，所以及時用藥干預(yù)，降低CTIT的發(fā)生風(fēng)險極其重要。

Q3：針對淋巴瘤患者，在治療過程中常見不良反應(yīng)發(fā)生率如何，您科室針對這些患者的不良反應(yīng)有什么管理經(jīng)驗嗎？

淋巴瘤患者與其他實體腫瘤患者類似，其主要治療方法為化療，但很多患者同時或后續(xù)會接受放療、靶向治療、細胞免疫治療，甚至造血干細胞移植。在這些治療過程中，血小板減少，尤其是重度血小板減少的發(fā)生率較高。淋巴瘤患者化療的強度通常比其他實體腫瘤患者更大，因此，發(fā)生血小板減少導(dǎo)致出血或嚴(yán)重出血的風(fēng)險也更高。

我們中心如何對這部分患者進行預(yù)防和治療呢？

首先，預(yù)防非常重要，其重要性超過治療。在此前提下，我們遵循各類指南和共識，特別是CSCO指南中的專家推薦。對于一些高風(fēng)險化療方案或中高風(fēng)險化療方案但有高風(fēng)險因素的患者，我們會進行一級預(yù)防。如果不屬于這種中高風(fēng)險情況，在二次或后線治療中，我們根據(jù)前期情況進行二級預(yù)防，并嚴(yán)格監(jiān)測血細胞。預(yù)防的關(guān)鍵在于適時采取一級或二級預(yù)防措施。

其次是治療，即使進行了一級和二級預(yù)防，部分患者仍可能發(fā)生血小板減少或重度血小板減少，此時需要及時治療。治療的原則如下：如果血小板特別低，出血風(fēng)險較大，我們會在應(yīng)急情況下進行血小板輸注，并同時應(yīng)用升血小板藥物。

關(guān)于升血小板藥物的選擇，比如白介素-11和TPO受體激動劑等，我們遵循以下策略：首先，考慮衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)，這是我國目前重要的考慮因素之一。其次，考慮患者的基礎(chǔ)疾病，例如如果患者有心臟問題，白介素-11可能不適用。第三，根據(jù)患者的治療需求，綜合考慮血小板降低的程度、是否需要快速提升血小板以及患者的安全性。TPO受體激動劑在安全性、有效性和升血小板速度等方面具有一定優(yōu)勢，如果衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)條件允許，我們可能會優(yōu)先選擇這一類藥物。

Q4：近年來，CTIT治療理念不斷更新的同時，藥物的管理也更加完善、規(guī)范。請您對目前CTIT的治療藥物做下簡要介紹。

首先，傳統(tǒng)升板藥物包括白介素-11以及重組人血小板生成素（rhTPO），這兩種藥物具有較高的可及性且通常為注射給藥。然而，腫瘤患者的血小板減少多發(fā)生于院外，注射劑在使用便利性方面存在問題。此外，白介素-11還存在心臟毒性、水鈉潴留等不良反應(yīng)，安全性欠佳。

因此，新一代升板藥物——血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）應(yīng)運而生，并得到進一步優(yōu)化。目前國內(nèi)已上市的TPO-RA藥物包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、海曲泊帕、羅普司亭、蘆曲泊帕。從結(jié)構(gòu)上看，艾曲泊帕和海曲泊帕均存在酰肼結(jié)構(gòu)，易與金屬陽離子發(fā)生螯合。一旦形成螯合物，便十分穩(wěn)定，很難解離，導(dǎo)致血液中藥物暴露量顯著降低。此外，艾曲泊帕的聯(lián)苯基團和海曲泊帕的呋喃環(huán)均存在潛在的肝毒性風(fēng)險。相比之下，阿伐曲泊帕沒有金屬螯合基團和潛在肝毒性基團，無飲食限制，既保證藥效又兼顧安全性和便利性。近年來，CTIT相關(guān)指南，包括《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2023版）》和《腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥管理中國專家共識》，均對阿伐曲泊帕予以推薦。

既往研究表明，阿伐曲泊帕以60mg/天劑量治療5-10天，有效率可達70%-80%。三級和四級血小板減少的持續(xù)時間為4.2±5.3天，升血小板速度非?？?，血小板計數(shù)恢復(fù)至≥75×10^9/L的時間為9.4±6.6天；恢復(fù)至≥100×10^9/L的時間為10.2±6.4天。這充分證明了阿伐曲泊帕能夠快速提升血小板計數(shù)，有效緩解甚至消除CIT帶來的困擾。阿伐曲泊帕不僅療效顯著，安全性也非常良好。治療期間最常見的不良事件為惡心（8.1%）、疲勞（5.4%）和腹痛（1.4%），未發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、頭痛或外周水腫。重要的是，阿伐曲泊帕沒有肝毒性，因此在腫瘤合并原發(fā)肝病相關(guān)血小板減少癥患者中，治療措施的選擇需根據(jù)血小板減少的病因、病理生理機制，并優(yōu)先選擇適應(yīng)癥獲批且無肝毒性的藥物。

蘇麗萍 教授

醫(yī)學(xué)博士，教授/主任醫(yī)師（2級）,博士生（后）導(dǎo)師

山西省腫瘤醫(yī)院血液科主任

山西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液病診療中心主任

山西省血液腫瘤診療中心主任

山西省淋巴瘤綜合診斷與細胞生物治療重點培育實驗室主任

淋巴瘤精準(zhǔn)診療山西省重點實驗室主任

山西省醫(yī)學(xué)會血液學(xué)專業(yè)委員會主任委員

山西省腫瘤醫(yī)院白血病·淋巴瘤首席專家

享受國務(wù)院特貼專家 省委聯(lián)系專家首批三晉人才

美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院高級訪問學(xué)者

中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)專業(yè)委員會實驗診斷與抗感染學(xué)組委員

中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)專業(yè)委員會淋巴瘤學(xué)組委員

中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會血液學(xué)分會常委淋巴瘤學(xué)組副組長

中國研究型醫(yī)院學(xué)會生物治療學(xué)專業(yè)委員會常委淋巴瘤學(xué)組組長 CSCO淋巴瘤聯(lián)盟常委

中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會常委

中國女醫(yī)師協(xié)會淋巴瘤學(xué)組副組長

山西省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會血液分會會長

山西省女醫(yī)師協(xié)會血液病學(xué)專業(yè)委員會主任委員

《白血病·淋巴瘤》副總編輯

《臨床腫瘤學(xué)雜志》《腫瘤研究與臨床》編委

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 朱慧雅