前言：自2019年底暴發(fā)以來，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）以其高傳染性和多變性，迅速成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。2023年1月28日，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品特別審批程序，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（先諾欣?）附條件批準(zhǔn)上市，獲批適應(yīng)癥為“輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者”。作為針對(duì)高度保守的新冠靶點(diǎn)——3CL蛋白酶的口服小分子新冠病毒感染治療藥物，先諾特韋/利托那韋為我國新冠防控帶來了本土化的有力武器。2024年7月8日，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝通過NMPA審評(píng)審批，從附條件批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染的成年患者。此次常規(guī)批準(zhǔn)是基于一系列臨床研究結(jié)果，這些研究顯示，該藥物組合能夠有效降低住院風(fēng)險(xiǎn)、減少對(duì)其他緩解癥狀藥物的需求、縮短癥狀恢復(fù)時(shí)間，并且加速病毒的轉(zhuǎn)陰過程。這一系列積極的數(shù)據(jù)為該藥物的安全性和有效性提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。本文特邀大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院羅楠主治醫(yī)師分享新冠病毒感染臨床案例，并特邀山東省立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科萬云炎副主任醫(yī)師進(jìn)行專家點(diǎn)評(píng)，探討哮喘合并新冠感染綜合治療策略。

病例簡介

【講者介紹】

羅楠 主治醫(yī)師

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

中共黨員，醫(yī)學(xué)博士（在讀）

2015年碩士畢業(yè)于大連醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科學(xué)專業(yè)

中華志愿者協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合專家志愿者委員會(huì)肝病學(xué)組青年委員

遼寧省免疫學(xué)肝臟與免疫分會(huì)委員

發(fā)表SCI、核心及中文文章近10篇，參與省課題多項(xiàng)

擅長各種疑難肝病診療、肝硬化及并發(fā)癥規(guī)范化治療管理、發(fā)熱待查等感染相關(guān)疾病

PART.01

基本情況

一般情況：女性，57歲

主訴：發(fā)熱9天，加重伴呼吸困難7天

現(xiàn)病史：9天前“著涼”后發(fā)熱，病初為晨起和傍晚低熱，體溫波動(dòng)于37.3℃-37.5°C，伴乏力、周身肌肉酸痛，輕微咽痛，偶有干咳，上述癥狀程度較輕，無其他不適，未予重視及藥物干預(yù)。7天前發(fā)熱加重，體溫升至38.5℃-39°C，伴明顯畏寒、寒戰(zhàn)，自行服用“布洛芬”、“撲熱息痛”后體溫可降至正常，但仍有反復(fù)發(fā)熱。隨后出現(xiàn)胸悶、呼吸困難，伴咳嗽加重，夜間為著，咳痰困難不易咳出，遂就診于大連市某醫(yī)院，肺部CT提示，雙肺炎癥（具體不詳，未見報(bào)告），同時(shí)，新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽性。予抗感染、激素抗炎及霧化等治療后（具體用藥及診療經(jīng)過不詳），患者自覺呼吸困難較前明顯加重，活動(dòng)后指脈氧最低降至60%，復(fù)查新型冠狀病毒核酸檢測(cè)仍呈陽性，復(fù)查胸部CT提示，雙肺內(nèi)感染，考慮病毒感染，較前明顯進(jìn)展；左上肺小結(jié)節(jié)；雙側(cè)微量胸腔積液?；颊咦詣?dòng)離院，自行就診于我科發(fā)熱門診，門診以“重癥肺炎”收入我科。病來患者有夜間憋醒，有頭暈、頭痛，無腹痛、腹瀉等其他不適，二便正常，近期體重未見明顯變化。

既往史：支氣管哮喘病史30余年，自行服用中藥后（具體不詳）自覺好轉(zhuǎn)停藥，未規(guī)律、規(guī)范用藥，近3年無急性發(fā)作。無其他過敏史、手術(shù)史、輸血史及血制品接觸史。

個(gè)人史、婚育史、家族史：無特殊

月經(jīng)史：已絕經(jīng)，絕經(jīng)期后無不規(guī)則出血

新冠疫苗接種情況：新冠疫苗注射2針

生命體征：T 36.1℃，P 80 次/分，R 27次/分，BP 116/80mmHg，SaO2 73%

陽性查體：平車推入病房，神志淡漠，聽診雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在濕啰音，雙下肺呼氣末期哮鳴音。全身或局部淋巴結(jié)無腫大，心率80次/分，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢無水腫，病理征陰性。

血常規(guī)：WBC 2.87*109/L，N% 76.1%，NEUT 2.19*109/L，L 0.51*109/L，L% 17.90%，Hb 119.00 g/L，PLT 190.00*109/L

炎性指標(biāo)：CRP 171.66 mg/L，PCT 0.13 ng/mL，ESR 72mm/h

中性粒堿性磷酸酶：NAP陽性率80%、積分值220分，CD64指數(shù)2.47，陽性細(xì)胞百分比74.32%，鐵蛋白 321.2 ng/mL

炎癥因子：IL-2R 1510 U/mL，IL-6 3.96 pg/mL，IL-8 38.6 pg/mL，IL-10 22.5 pg/mL，TNF-α 20.500pg/ml

淋巴細(xì)胞亞群：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)527個(gè)/ul，總T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)323個(gè)/ul，CD4/CD8 0.65

血?dú)夥治觯簆H 7.45，PO2 57.40 mmHg，PCO2 39.00 mmHg，BE 3.1mmol/L，cLac 1.0 mmol/l，氧合指數(shù) 273.00mmHg

新型冠狀病毒檢測(cè)（CT值）：N基因 29.07，ORF基因 30.33 陽性

肝生化：ALT 13.5U/L，AST 26.3U/L，Alb 30.2g/L , TBil 5.8 μmol/L，LDH 415.7U/L

D-二聚體 1.29ug/mL，BNP <10 pg/mL，血糖 5.49mmol/L，HbA1c 4.3%

尿常規(guī)：尿糖2+，尿潛血-，尿蛋白1+，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.20/HP，尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.12/HP，

腎功、心肌酶、BNP、電解質(zhì)、血脂、血凝常規(guī)、便常規(guī)+隱血均未見異常

病原體相關(guān)檢查：巨細(xì)胞病毒抗體、EB病毒抗體、柯薩奇病毒抗體均為IgG 陽性，進(jìn)一步EB、巨細(xì)胞病毒定量陰性

結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)、甲型、乙型流感病毒核酸檢測(cè)、副流感病毒核酸檢測(cè)、肺炎支原體核酸檢測(cè)、G實(shí)驗(yàn)、GM實(shí)驗(yàn)均未見異常

兩次痰培養(yǎng)均為正常喉菌

圖1 胸部CT結(jié)果（入院前外院CT丟失，本圖為治療3日后復(fù)查結(jié)果）

圖2 心電圖結(jié)果提示，竇性心律，大致正常心電圖，心率89次/分

PART.02

入院診斷

1、重癥肺炎

2、I型呼吸衰竭

3、新型冠狀病毒感染 重型

4、支氣管哮喘 急性發(fā)作期

5、低蛋白血癥

PART.03

診療方案及診療經(jīng)過

• 監(jiān)測(cè)病情：癥狀、體征、內(nèi)環(huán)境、各項(xiàng)指標(biāo)及影像學(xué)變化

• 一般治療：心電監(jiān)測(cè)、指脈氧監(jiān)測(cè)、俯臥通氣（>12h/d），減少體力消耗，加強(qiáng)營養(yǎng)支持

• 藥物治療：針對(duì)重癥肺炎、I型呼吸衰竭，予面罩吸氧（5-10L/min）、莫西沙星抗感染

• 新型冠狀病毒感染 重型：氧療（同上），先諾特韋/利托那韋抗病毒；地塞米松5mg/d減輕炎癥反應(yīng)，胸腺法新聯(lián)合靜脈人免疫球蛋白提高免疫

• 支氣管哮喘 急性發(fā)作期：布地奈德福莫特羅粉吸入劑160ug bid，吸入控制哮喘發(fā)作、平喘；氨溴索化痰，異丙托溴銨、布地奈德霧化吸入舒張氣道、平喘，多索茶堿解痙、抗炎

• 抗凝治療：那屈肝素抗凝治療

• 糾正低白蛋白血癥：靜脈人血白蛋白

PART.04

療效評(píng)價(jià)

上述治療6h后復(fù)查血?dú)猓崾緋H 7.49，PaO2 61.90 mmHg，PCO2 37.80 mmHg，BE 3.8mmol/L，cLac 1.5 mmol/L，氧合指數(shù)151.00mmHg，氧合指數(shù)進(jìn)一步下降，提示病情危重。調(diào)整氧療/呼吸支持方案，改為無創(chuàng)通氣（NIV），依照癥狀、指脈氧調(diào)節(jié)參數(shù)，加強(qiáng)氣道管理、繼續(xù)俯臥通氣，經(jīng)上述治療后，進(jìn)行評(píng)估：

1）一般狀態(tài)、生命體征：患者低氧狀態(tài)逐漸改善、體溫控制正常，一般狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)。

圖3 體溫單

2）呼吸功能：

表1 呼吸功能變化情況

圖4 氧合指數(shù)變化情況

3）炎癥指標(biāo)：

表2 CRP和PCT變化情況

圖5 炎癥指標(biāo)變化情況

4）新型冠狀病毒核酸（CT值 ）：

表3 新型冠狀病毒核酸CT值變化情況

5）影像學(xué)：

圖6 影像學(xué)變化情況

6）耐受情況評(píng)估：

• 臨床觀察：經(jīng)治療，患者自覺呼吸困難、胸悶等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部聽診哮鳴音迅速消失，濕啰音明顯減少，與此同時(shí)，患者精神狀態(tài)、飲食較前改善，總體而言，患者耐受程度良好，有較高的配合度

• 實(shí)驗(yàn)室檢查：生命體征、氧合指數(shù)、炎癥指標(biāo)、免疫狀態(tài)及影像學(xué)等，均提示炎癥控制有效、呼吸功能改善

• 藥物及呼吸機(jī)耐受：通過對(duì)患者全方面護(hù)理，如俯臥通氣姿勢(shì)指導(dǎo)、加強(qiáng)呼吸機(jī)通氣面罩周邊軟防護(hù)等措施，降低患者較長時(shí)間俯臥通氣和呼吸機(jī)面罩帶來的不適感；此外，指導(dǎo)患者配合無創(chuàng)呼吸機(jī)呼吸，緩解人-機(jī)不協(xié)調(diào)帶來的緊張情緒，患者很快適應(yīng)，提高了氧療效率，盡快改善癥狀、盡早下機(jī)，全過程未發(fā)生嚴(yán)重藥物副作用。

PART.05

病例小結(jié)與診療體會(huì)

本病例有哮喘基礎(chǔ)疾病，是一類特殊患者群體。一般認(rèn)為，合并呼吸道基礎(chǔ)疾病的新冠病毒感染，更容易發(fā)展為重癥肺炎，反過來，過敏原、劇烈運(yùn)動(dòng)或上呼吸道感染是常見引起哮喘急性加重的誘因。新冠病毒與流感病毒相似，除了引起上呼吸道卡他癥狀外，也能直接攻擊肺部，因此，理論上推測(cè)感染新冠病毒也可能引起哮喘急性加重。針對(duì)這一問題，國內(nèi)外的科學(xué)家們開展了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)哮喘并不是新冠肺炎的常見合并癥或危險(xiǎn)因素。2021年，美國研究人員發(fā)表的一項(xiàng)包含21309例新冠患者的Meta分析[1]表明，慢性阻塞性肺病是新冠肺炎病死的危險(xiǎn)因素，但哮喘并不是，且其比值比（OR）傾向于“保護(hù)性”，相關(guān)研究結(jié)果如下圖所示。

圖7 包含21309例新冠患者的Meta分析結(jié)果

在基礎(chǔ)研究層面，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[2]，SARS-CoV-2通過結(jié)合氣道上皮細(xì)胞的ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶）受體進(jìn)入人體細(xì)胞，引發(fā)一系列癥狀，而哮喘則以Th2為主要的免疫炎癥反應(yīng)，伴有IL-4、IL-5、IL-13等2型細(xì)胞因子水平升高。這些細(xì)胞因子能夠下調(diào)呼吸道上皮細(xì)胞ACE2的表達(dá)，從而降低哮喘患者感染新冠病毒后發(fā)展成重癥肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。其次，嗜酸性粒細(xì)胞是哮喘氣道浸潤的一種主要炎癥細(xì)胞，這種細(xì)胞可以減少感染后新冠病毒的負(fù)荷。哮喘的標(biāo)準(zhǔn)治療包括吸入型糖皮質(zhì)激素、過敏原免疫療法（AIT）和抗IgE單克隆抗體，這些治療也可能通過減輕炎癥或增強(qiáng)抗病毒防御能力來降低哮喘患者感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，哮喘“不易”感染新冠病毒，或者它不是新冠病毒病死率增加的危險(xiǎn)因素，這是有理論依據(jù)的。

表4 相關(guān)研究結(jié)果[2]

當(dāng)哮喘患者“遇上”新冠，診療上存在以下主要難點(diǎn)：

1）診斷困難。哮喘加重與COVID-19 ARDS或肺炎可能會(huì)被混淆，尤其因其他呼吸道病毒引發(fā)哮喘加重時(shí)，上述兩種情況都可引發(fā)干咳、氣促、胸悶、呼吸困難。但當(dāng)哮喘患者出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、周身肌肉酸痛、納差、味覺、嗅覺減退等全身或局部癥狀時(shí)，特別是聚集性發(fā)病，應(yīng)高度警惕新冠感染的可能。胸部影像學(xué)檢查和病毒核酸PCR檢測(cè)可幫助鑒別診斷。

2）病情進(jìn)展迅速。當(dāng)COVID-19引起重癥/危重癥新冠肺炎時(shí)，有可能“激惹”氣道，引起氣道炎癥加重、黏膜充血水腫、氣道平滑肌痙攣、分泌物增多，甚至堵塞管腔等，加重肺炎缺氧癥狀，嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸衰竭、死亡。因此，對(duì)于新冠合并哮喘的治療，需要加強(qiáng)氣道管理，保證分泌物引流通暢，優(yōu)化個(gè)體化氧療/呼吸支持方案。

3）治療難點(diǎn)：激素+抗病毒治療。對(duì)于哮喘合并新冠感染，除了強(qiáng)化新冠肺炎治療，也要積極采取哮喘治療手段，包括早期霧化、支氣管擴(kuò)張劑、吸入糖皮質(zhì)激素等。但使用全身劑量糖皮質(zhì)激素，可能會(huì)減緩病原體清除，目前，全身劑量激素在COVID-19治療中的時(shí)機(jī)、劑量和療程仍存在爭議。同時(shí)，既往認(rèn)為，抗新冠病毒藥物在發(fā)病5天內(nèi)應(yīng)用效果最佳，但本例患者轉(zhuǎn)入時(shí)病程已近10天，但新冠病毒核酸載量仍較高（CT值<30）且處于全身炎癥過度激活狀態(tài)，氧合指標(biāo)及影像學(xué)迅速惡化，故仍建議在積極抗新冠病毒治療的同時(shí)，小劑量激素短期應(yīng)用，以控制炎癥瀑布反應(yīng)并盡快清除病原體。

哮喘患者的宣教重點(diǎn)：

1）規(guī)范、規(guī)律用藥：無論目前病情控制如何，哮喘患者都應(yīng)遵循醫(yī)囑，規(guī)范、規(guī)律使用藥物，包括最普遍應(yīng)用的吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS），不應(yīng)自行停藥、減藥或?qū)で笪唇?jīng)驗(yàn)證的“偏方”、“秘方”。正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生的專業(yè)意見是確保治療連續(xù)性和防止哮喘急性發(fā)作的關(guān)鍵。要保證治療的連續(xù)性，貿(mào)然停藥或減藥都可能會(huì)導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加，增加重癥風(fēng)險(xiǎn)。因此，哮喘患者的自我管理能力非常重要。

2）避免濫用藥物：哮喘患者一旦感染新冠，在使用退熱藥物時(shí)需警惕可能誘發(fā)藥物性哮喘，尤其是解熱鎮(zhèn)痛類藥物?；颊邞?yīng)避免盲目使用這些藥物，一旦出現(xiàn)胸悶、氣促、呼吸困難等癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。

3）家用血氧監(jiān)測(cè)：建議有呼吸道基礎(chǔ)疾病的患者家中常備血氧飽和度監(jiān)測(cè)儀，以便隨時(shí)監(jiān)測(cè)血氧水平的變化。有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)肺炎或重癥的可能性，從而采取適當(dāng)?shù)尼t(yī)療措施。

病例點(diǎn)評(píng)

【點(diǎn)評(píng)專家介紹】

萬云焱 副主任醫(yī)師

山東省立醫(yī)院

山東省立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士

山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸疾病介入醫(yī)師分會(huì)常委兼秘書

山東省健康管理協(xié)會(huì)肺血管病學(xué)專業(yè)委員會(huì)常委

山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸疾病介入醫(yī)師分會(huì)青年學(xué)組組長

華東六省呼吸介入?yún)f(xié)作組青年委員

山東省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專業(yè)委員會(huì)委員

山東省抗癌協(xié)會(huì)小細(xì)胞肺癌分會(huì)委員

本病例是一位57歲女性，既往支氣管哮喘病史30余年，因“發(fā)熱9天，加重伴呼吸困難7天”入院。外院CT提示雙肺肺炎、新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽性。經(jīng)治療呼吸困難癥狀加重，復(fù)測(cè)雙肺炎較前加重，結(jié)合氧合指數(shù)，臨床診斷為：1、重癥肺炎；2、I 型呼吸衰竭；3、新型冠狀病毒感染 重型；4、支氣管哮喘 急性發(fā)作期；5、低蛋白血癥。

該患者本身有哮喘基礎(chǔ)疾病，重癥肺炎同時(shí)合并支氣管哮喘急性發(fā)作，入院后予以積極先諾特韋/利托那韋抗病毒、喹諾酮類抗細(xì)菌、激素抗炎平喘、免疫調(diào)節(jié)，抗凝、營養(yǎng)支持等治療，并進(jìn)行無創(chuàng)呼吸機(jī)呼吸支持、俯臥位通氣，患者體溫控制正常、氧合好轉(zhuǎn)、新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰、胸部CT提示炎癥明顯吸收，順利脫機(jī)出院，臨床療效顯著。

臨床研究提示，SARS-CoV-2感染并非導(dǎo)致哮喘加重的主要原因，COVID-19似乎不太可能直接引起哮喘急性加重。哮喘是否為COVID-19的危險(xiǎn)因素尚無一致觀點(diǎn)，但多數(shù)研究傾向于認(rèn)為哮喘可能增加患者發(fā)展為COVID-19重癥的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于COVID-19合并哮喘的治療，皮質(zhì)類固醇可用于改善COVID-19危重患者的預(yù)后；抗炎和支氣管擴(kuò)張劑構(gòu)成了治療哮喘的主要方案；對(duì)于難治性或重度哮喘，生物治療是一個(gè)有效的選擇，能夠減少哮喘的急性發(fā)作。此外，抗病毒治療結(jié)合生物治療不僅能縮短SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，還能降低患者發(fā)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。因此，在COVID-19感染患者中，尤其合并有基礎(chǔ)疾病和具有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)考慮積極使用這些治療手段。

參考文獻(xiàn)：

[1] Reyes FM, Hache-Marliere M, Karamanis D, et al. Assessment of the Association of COPD and Asthma with In-Hospital Mortality in Patients with COVID-19. A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression Analysis. J Clin Med. 2021 May 13;10(10):2087. doi: 10.3390/jcm10102087. PMID: 34068023; PMCID: PMC8152460.

[2] Wakabayashi M, Pawankar R, Narazaki H, et al. Coronavirus disease 2019 and asthma, allergic rhinitis: molecular mechanisms and host-environmental interactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2021 Feb 1;21(1):1-7.PMID: 33186186.

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)