*僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考

讓脊髓損傷導致癱瘓的患者恢復行走能力，是許許多多神經(jīng)科學和再生醫(yī)學領域的科學家終其一生所追尋的。2023年9月，，他們找到了中胸脊髓中的一群特定神經(jīng)元，通過促進它們再生并與天然投射目標區(qū)域的神經(jīng)元重新建立連接，成功幫助脊髓損傷小鼠恢復了行走能力。

這是脊髓損傷修復領域的一項激動人心的突破。

而在今天的《自然·醫(yī)學》雜志上，Grégoire Courtine教授聯(lián)合洛桑大學醫(yī)院的Jocelyne Bloch 教授再次發(fā)表研究成果[1]，這次他們的目光從中胸來到了大腦，通過構(gòu)建全腦圖譜，確定了下丘腦外側(cè)區(qū)域的谷氨酸能神經(jīng)元也是脊髓損傷后恢復行走能力的關鍵。

他們的試點臨床試驗結(jié)果顯示，兩名不完全性脊髓損傷的癱瘓患者接受針對外側(cè)下丘腦的深腦電刺激（DBS）療法后，行走能力立即得到了改善，結(jié)合康復訓練，在DBS關閉后，仍能夠有持續(xù)改善，沒有出現(xiàn)與DBS有關的嚴重不良事件。

在外側(cè)半切脊髓損傷的小鼠模型和人類患者中，部分能夠在癱瘓后恢復行走功能，研究人員借助這種小鼠模型和健康的小鼠（共12只），在脊髓損傷后1周和8周兩個時間點進行了高分辨率全腦成像，在一個共同的坐標空間中，對每只小鼠的1111個大腦區(qū)域中在行走時活躍的神經(jīng)元進行了定量分析。

研究人員列出了在脊髓損傷后恢復行走能力中發(fā)揮關鍵作用的腦區(qū)必須滿足的4個功能和解剖學標準：首先是在脊髓損傷后的早期階段表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄活性下降，與行走功能的喪失相一致；其次，這些區(qū)域的轉(zhuǎn)錄活性必須在行走功能恢復過程中增加；第三，損傷后，這些區(qū)域到腰椎脊髓的神經(jīng)元投射必須是減少的；最后，當然就是投射在行走功能恢復過程中增加。

同時滿足4個條件的腦區(qū)只有一個：外側(cè)下丘腦。這對于研究人員來說是個挺意外的結(jié)果，因為這個腦區(qū)是一個高度特化區(qū)域，主要與喚起、進食和動機行為有關，不過他們查詢歷史研究后也發(fā)現(xiàn)了幾項研究報告了外側(cè)下丘腦參與動作的產(chǎn)生。

外側(cè)下丘腦與其他1110個區(qū)域有明顯的不同

研究人員推測，外側(cè)下丘腦中的神經(jīng)元可能是介導脊髓損傷后恢復行走的必要因素。外側(cè)下丘腦的神經(jīng)元都表達興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Vglut2或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)Vgat，光遺傳學選擇性激活實驗顯示，表達Vglut2的神經(jīng)元激活后立即改善了小鼠的行走能力，而失活則削弱了行走能力。

至此，研究人員已經(jīng)證明了外側(cè)下丘腦Vglut2神經(jīng)元在外側(cè)半切脊髓損傷后恢復行走能力中的必要性和充分性，不過由于在人類中，外側(cè)脊髓半切鮮少發(fā)生，研究人員希望能在更具有臨床代表性的模型中進行驗證。

為此，研究人員構(gòu)建了機械沖撞造成中胸脊髓損傷的小鼠模型，這導致了嚴重的雙下肢行動能力受損。解剖學調(diào)查顯示，小鼠外側(cè)下丘腦所有神經(jīng)元的投射都被打斷了。

原本，外側(cè)下丘腦Vglut2神經(jīng)元能夠投射到大腦多個參與行走行為產(chǎn)生的區(qū)域，腹側(cè)巨細胞核尤其引人注意，因為其中的每個神經(jīng)元都與外側(cè)下丘腦Vglut2神經(jīng)元建立了突觸接觸，而脊髓損傷后保留了一些殘余的投射。

脊髓損傷小鼠腹側(cè)巨細胞核神經(jīng)元（白）和外側(cè)下丘腦Vglut2神經(jīng)元（紅）可視化

通過操縱神經(jīng)元激活和失活，他們證實了在沖撞后脊髓損傷的小鼠中，刺激外側(cè)下丘腦Vglut2神經(jīng)元，通過腹側(cè)巨細胞核Vglut2神經(jīng)元傳遞執(zhí)行指令，改善了行走能力。

不過想從小鼠過渡到人類，光遺傳學的操縱神經(jīng)元方法不夠簡單有效，研究人員想到了電刺激，DBS治療帕金森病和其他一些運動障礙疾病已經(jīng)有了較多臨床應用，安全性可控，因此，他們先在大鼠中進行了嘗試，實驗證明，DBS確實可以激活外側(cè)下丘腦，改善行走能力，并且還是持續(xù)的改善。

基于此，研究人員招募了兩名慢性不完全性脊髓損傷患者，其中一人的目標是在不需要身體支持或固定的矯正器械輔助下恢復行走，另一人傷勢較輕，目標是能夠走更遠的距離，在家中可以獨立上下樓梯。

研究人員通過詳細的大腦掃描幫助確定了電極植入位置，在植入電極啟動電刺激后，參與者立刻報告了對雙腿的感知和走路的沖動。隨后的試驗中，參與者的行走能力和耐力改善，他們還自報告了行走時的吃力感減少。在為期3個月的康復訓練后，無電刺激的情況下，行走能力持續(xù)改善，試驗前設立的目標均成功實現(xiàn)。

試驗的參與者之一，54歲的Wolfgang J?ger因一場滑雪事故，自2006年開始就一直只能通過輪椅行動，這次接受治療后，他的生活發(fā)生了變化，治療不僅幫助他能在家中行走，拿到廚房櫥柜里的東西，甚至去年度假時，他都能夠到海邊走幾步。

Grégoire Courtine教授表示，未來的研究將探索將DBS與其他技術相結(jié)合，例如脊柱植入物，這種對大腦與脊髓的刺激的整合，將為患者提供更全面的恢復策略。

參考文獻：

[1] Cho N, Squair JW, Aureli V, et al. Hypothalamic deep brain stimulation augments walking after spinal cord injury. Nat Med. Published online December 2, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03306-x

本文作者丨應雨妍