5月22日，國家藥監(jiān)局突然發(fā)力，一口氣批了三款國產(chǎn)一類新藥。大抵上是為即將來臨的“6·30”關鍵節(jié)點提前做準備。

在最近還算火熱的創(chuàng)新藥行業(yè)，市場對各種重磅數(shù)據(jù)、天價交易已經(jīng)見怪不怪了，因此對于這種創(chuàng)新落地的新聞已經(jīng)沒多大感覺。但事實上，對于一些特殊品種，其商業(yè)化的獲批意味著其“臨床-商業(yè)化現(xiàn)金流-上市后再研究-治療天花板提升”的飛輪即將啟動。

當日獲批的加科思的戈來雷塞（KRAS G12C抑制劑）就是這樣一個開拓一個新Class的品種。

在國內(nèi)合作伙伴艾力斯的加持下，戈來雷塞的獲批除了讓加科思能夠逐漸步入自我造血的階段；更重要的在于，對于KRAS這樣一個有著革命性治療潛力的領域，產(chǎn)品的上市能卷進來更多的臨床、資金以及人才資源，讓理論慢慢變?yōu)楝F(xiàn)實。

對于在KRAS領域押上重注的加科思而言，這個飛輪的啟動將進一步帶動公司的候選產(chǎn)品不斷迭代出新數(shù)據(jù)，推動公司邁上一個新臺階。

當下的KRAS，20年前的EGFR

2024年，阿斯利康旗下的三代EGFR TKI奧希替尼銷量達到65.8億美元，在免疫、ADC等一眾新興、革命性療法的“圍剿”之下仍舊錄得16%的增長，是這家TOP 級MNC的最核心單品。

然而，在二十年前，其一代EGFR產(chǎn)品剛落地的時候，彼時的缺乏更細致的患者區(qū)分，在整體NSCLC病人中療效不明顯，一度遭遇退市風險。后來，在上市后更多的真實世界數(shù)據(jù)積累之下，一些更細分的適應證區(qū)分以及后續(xù)的迭代產(chǎn)品慢慢出爐，從而徹底打開了這樣一個劃時代的治療領域。

換句話說，一代EGFR的上市，是EGFR這個Class傳奇的開始。

阿斯利康的一代EGFR峰值銷售為6.47億美元，并且在2011-2019年持續(xù)維持了5億美元的年銷售水平。這為后續(xù)三代EGFR的上市做好了臨床&市場教育上的鋪墊，也使得后者僅僅在上市五年便晉身50億美元分子。

而更大的意義在于，EGFR這個Class里從過去的二十年直到如今，仍舊在不斷誕生新的“十億美元分子”，貢獻了諸如艾力斯、豪森這些的公司的核心營收。包括此后強生、武田、迪哲的四代EGFR，以及百利天恒基于EGFR的雙抗ADC天價交易（以及后續(xù)跟隨者），都是在這一領域里不斷拓展出新的邊界。

回過頭再來看KRAS這個賽道，如今初代產(chǎn)品的上市，一定程度上也是其復制EGFR領域的輝煌的開始。

首先，和EGFR一樣，KRAS也是也是一個關鍵的腫瘤調(diào)控通路之一。其在30%的NSCLC（其中G12C突變約占13%）、50%的結直腸癌（CRC，主要為G12D和G12V）、以及90%的胰腺癌（PDAC，主要為G12D）均有表達，覆蓋全球270萬患者。

只是，在過去長達四十年時間里，因為分子結構學的問題，導致其難以被設計成藥物，以至于長時間難有相關的臨床數(shù)據(jù)產(chǎn)出。

其次，KRAS G12C作為首個在成藥性上的突破，但G12C只是整個KRAS領域的一個細小分支，KRAS G12C只占到整體KRAS突變患者的2%，還有98%的KRAS患者沒有靶向藥。精準醫(yī)學下的傷心數(shù)學題，背后同樣意味著KRAS領域巨大的耕耘空間。

而就像三代EGFR對一代的迭代、從而進一步大幅打開整個EGFR的市場天花板一樣，隨著初代產(chǎn)品的上市以及進入醫(yī)保后的落地放量，這將會帶動整個KRAS領域的臨床研究和產(chǎn)品迭代。

目前，基于整體KRAS突變抑制的泛抑制劑Pan-KRAS，已經(jīng)開始展現(xiàn)這方面的臨床潛力。比如，Revolution Medicines的RMC-6236單藥二線治療轉(zhuǎn)移性PDAC及NSCLC中均展現(xiàn)出良好的安全性和療效，也一度帶動其市值邁向百億美元大關。

最后，繼三代EGFR-TKI之后，四代也在慢慢出爐，比如針對20號外顯子插入突變的靶向藥開發(fā)。而另一邊，基于modality層面的迭代，使得EGFR ADC（包括基于該靶點的雙抗ADC）逐漸問世，能去解決此前小分子未能解決的問題（比如C797S突變），這又進一步的拓展該靶點的臨床覆蓋范圍。

不過，上述這些都需要整個市場在這個新的治療Class里投入更多的臨床資源，而這一次隨著加科思KRAS G12C的上市，并且在一手締造了國產(chǎn)三代EGFR 的30億銷售神話的艾力斯銷售加持下，加科思能夠獲得大量上市后的KRAS研究數(shù)據(jù)，將徹底帶動整個KRAS領域的飛輪。

KRAS三代全線深度布局，蓄力“通吃”賽道紅利

EGFR賽道里，每一個代際得產(chǎn)品都有著代表性的公司。但是在KRAS領域，有一個全縱深布局的選手，就是加科思。

這意味著，一旦未來KRAS逐漸出圈，加科思將全盤吃下整個賽道的紅利。

加科思不是第一個上市的國產(chǎn)KRAS G12C選手，卻是國內(nèi)第一個布局了一線治療NSCLC的KRAS公司，核心源自于其自研的SHP2抑制劑，二者聯(lián)用能起到很好的1+1＞2的作用，這使得公司未來在一眾只有二線治療NSCLC的KRAS產(chǎn)品里面能截流所有患者。

特別是在PD-L1低表達或不表達（如PD-L1 <1%突變）的患者群體中，目前能取得陽性結果的產(chǎn)品少之又少，這使得加科思組合療法有著較大的出圈潛力。此外，艾力斯已出資支持該試驗，并推動戈來雷塞與和譽醫(yī)藥的口服PD-L1聯(lián)合用藥探索，意圖覆蓋PD-L1表達的全人群。

泛KRAS抑制劑（Pan-KRAS）作為整個KRAS賽道參與度相對較多的方向，不僅有諾華、輝瑞、BMS以及羅氏等MNC參與，也有百濟、瓔黎這樣的biotech參與，是BD領域的熱門方向之一。

加科思的Pan-KRAS（JAB-23E73）是一款全球臨床進度領先的小分子口服產(chǎn)品，已于2024年在美國和中國相繼獲批進入I/IIa期臨床試驗，相較于Revolution的分子膠產(chǎn)品，其有著顯著的生產(chǎn)成本優(yōu)勢，預計今年年底將有關鍵的劑量爬坡數(shù)據(jù)出爐，同時也是該領域BD交易的重要觀察指標之一。目前revolution市值70億美元，加科思僅40億港幣。revolution的市值一定程度上也是BD交易的一個估值錨。

而除了Pan-KRAS，加科思在更廣泛的新型平臺技術——其免疫刺激ADC（iADC）平臺（概念上旨在通過提供取代ADC聯(lián)合PD-1療法的療效），也給其KRAS產(chǎn)品組合未來的聯(lián)用提供豐富的想象空間。

在EGFR賽道的過去二十年里，一代又一代的成品成就了一家又一家公司。從AZ，到貝達、艾力斯，再到如今的迪哲……國內(nèi)這幾家都是靠一個單品支撐起百億市值。

估值的背后是肉眼可見的銷售利潤，而利潤的背后是真真切切的細分臨床需求。

對于更為復雜且一度被視為“不可成藥”的KRAS靶點，其研發(fā)周期和投入的深度或許需要更長的時間。加科思憑借其深度布局覆蓋了該領域的若干重要分子，如果能在國內(nèi)成功落地，并在全球市場分得一杯羹，這將會和諾和諾德通吃糖尿病&減肥市場那樣的一個新的千億敘事。

從跟隨到引領

前文提到，加科思在KRAS賽道的壁壘，有一部分是來自公司另外一款小分子單品SHP2抑制劑。

相比絕大多數(shù)設計成藥物的激酶都是“磷酸化”，SHP2是近幾年一個獨有的、卻在人體中廣泛參與表達、能特異性地催化細胞質(zhì)中磷酸酪氨酸“去磷酸化”過程的一個關鍵通路。作為多條致癌信號通路（尤其是RAS-MAPK通路）的上游關鍵節(jié)點。很多不同類型的癌癥，比如肺癌、胰腺癌、結直腸癌、頭頸癌等，都依賴于這條通路的持續(xù)激活。

同時，其針對許多靶點（如EGFR、ALK、MEK等）的靶向藥物，在產(chǎn)生耐藥時也常常涉及到SHP2信號通路的激活。因此，SHP2抑制劑也有潛力作為聯(lián)合用藥，用于進一步拓展既有治療手段的臨床表現(xiàn)。

因此，抑制SHP2理論上可以對多種癌癥起效，市場潛力巨大。

加科思也用數(shù)據(jù)證明了SHP2的療效。SHP2和戈來雷塞聯(lián)用的確認ORR為77.4%，戈來雷塞單藥ORR為49.6%，高出來近30%的ORR來自SHP2的貢獻。

從最開始諾華的拋磚，到之后賽諾菲的點火，此后艾伯維、羅氏等公司相繼以巨額資產(chǎn)收購，SHP2抑制劑在2021年走向高潮，最多11款產(chǎn)品同時進入臨床環(huán)節(jié)。這個領域一度也熱成了“新的PD-1”，用以承接彼時全球制藥領域?qū)?chuàng)新療法的瘋狂追求。

雖然此后隨著一批頭部SHP2選手的腳步放慢而趨冷，但加科思并沒有放棄。如今，其JAB-3312是全球首個、也是唯一一個進入注冊性臨床的SHP2抑制劑。公司預計26年完成入組，28年獲批上市。這是其長期堅持下的來自市場和監(jiān)管的獎賞。

如果這個三期能成功，不僅大幅抬高了KRAS G12C抑制劑的天花板，也徹底打開了SHP2的應用空間。

假如加科思這個針對SHP2的療法最終能成功落地，不僅是對NSCLC一線標準療法的改寫，在臨床層面為肺癌患者帶來新的選擇；同時也是在KRAS和SHP2領域樹立起一座新的燈塔，從而進一步引領該領域的學術發(fā)展。

在一個全新的領域去做提前布局，去引領治療潮流，這大概也是中國公司能成為具有全球競爭力的大型生物制藥企業(yè)的必由之路。

而加科思已經(jīng)在路上了。

從二級市場角度來看，對于加科思，僅以其即將商業(yè)化的KRAS G12C抑制劑為例，若參考艾力斯旗下核心產(chǎn)品年銷售額達18億人民幣的規(guī)模，加科思通過與艾力斯的戰(zhàn)略合作，僅中國市場的權益便有望獲得年約2億元的里程碑與銷售分成，這已為其當前市值提供了堅實的業(yè)績支撐。

然而，這僅僅是序章。隨著公司在研的、市場潛力更為廣闊的Pan-KRAS抑制劑及后續(xù)管線逐步兌現(xiàn)臨床價值并推向全球市場，其未來的營收和利潤空間將遠超于此，有望占據(jù)全球KRAS抑制劑市場的重要份額。

而本身作為中國首個一代EGFR（?？颂婺幔┑暮诵拈_發(fā)及落地人員，沒有人能比加科思創(chuàng)始人王印祥更懂不同代際EGFR產(chǎn)品的臨床及商業(yè)化開發(fā)之路。而這，也將大幅提高加科思在KRAS領域去復制并通吃EGFR過去二十年輝煌的確定性。

一旦那天到來，這將是一個醫(yī)藥行業(yè)里新的泡泡瑪特級別的敘事。

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