作者：Tony

一提起CAR-T，很多人都會(huì)想到的是其120萬(wàn)一針的恐怖價(jià)格，它是治愈癌癥的希望，也是讓無(wú)數(shù)患者家庭望而卻步的“天價(jià)藥”。

2010年，年僅5歲的艾米莉被診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病，化療沒(méi)能阻擋住病魔的腳步。2012年，艾米莉接受了靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法，并奇跡般地康復(fù)了。

時(shí)至今日，艾米莉已無(wú)癌生存超過(guò)了12年，成為全球首位接受CAR-T細(xì)胞治療且長(zhǎng)期生存的白血病患兒，她的案例也被認(rèn)為是CAR-T細(xì)胞療法的里程碑事件。

事實(shí)上，自2017 年第一款 CAR-T細(xì)胞療法獲批以來(lái)，截至2025年初，全球已有12款產(chǎn)品獲批，幫助到很多類似艾米莉的患者實(shí)現(xiàn)了臨床治愈。然而，高昂的治療成本和等待時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，致使更為廣泛的普通患者得不到治療的機(jī)會(huì)，令人惋惜！

全球獲批的CAR-T細(xì)胞療法（實(shí)際價(jià)格受政策/地域/品牌影響，僅供參考）

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CAR-T療法：一場(chǎng)昂貴且復(fù)雜的“體外戰(zhàn)爭(zhēng)”

目前獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法通過(guò)從患者血液中分離出T細(xì)胞，然后在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)能夠識(shí)別目標(biāo)抗原（如CD19、BCMA）的嵌合抗原受體（CAR），之后，CAR-T細(xì)胞經(jīng)過(guò)體外擴(kuò)增成數(shù)以億計(jì)的細(xì)胞，冷凍后送回醫(yī)院，最后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

就像是從人體內(nèi)征召了一批“普通士兵”，根據(jù)患者的個(gè)性化情況在體外訓(xùn)練成一支量身定制的“特種部隊(duì)”，再回歸人體配合免疫系統(tǒng)討伐和消滅癌細(xì)胞。

雖然這場(chǎng)“體外戰(zhàn)爭(zhēng)”取得了輝煌的戰(zhàn)果，但仍面臨生產(chǎn)復(fù)雜、給藥困難、藥價(jià)高昂等多重挑戰(zhàn)。

“我們的等待名單上同時(shí)有50名病人，”堪薩斯大學(xué)血液學(xué)和腫瘤學(xué)家 Joseph McGuirk表示，“在我們?yōu)樗麄儬?zhēng)取到生產(chǎn)時(shí)機(jī)之前，這些病人中有一半以上已經(jīng)死亡?！?/p>

佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的血液病學(xué)家、腫瘤學(xué)家Saar Gill也有同樣的觀點(diǎn)，“對(duì)于已上市的CAR-T，患者需等待數(shù)周才能接受治療。我們都希望，CAR-T能夠更像（傳統(tǒng)）藥物。”

世界迫切需要一種更簡(jiǎn)單、更安全、更經(jīng)濟(jì)、更普惠的CAR-T療法。而隨著技術(shù)的成熟和信心的增強(qiáng)，行業(yè)正在嘗試“體內(nèi)生成”的策略，旨在繞過(guò)所有體外操作的壁壘，將治療的戰(zhàn)場(chǎng)直接搬到患者體內(nèi)，從而開(kāi)啟一個(gè)全新的時(shí)代。

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CAR-T革命：將“工廠”搬進(jìn)人體

體內(nèi) CAR-T 療法，指的是通過(guò)病毒或非病毒載體，直接在患者體內(nèi)將內(nèi)源性 T 細(xì)胞原位編輯為 CAR-T，從而實(shí)現(xiàn)治療效果。

具體來(lái)說(shuō)，體內(nèi)CAR-T療法省去了體外細(xì)胞培養(yǎng)和基因改造的復(fù)雜步驟，通過(guò)病毒載體、納米載體等遞送系統(tǒng)，把CAR基因直接遞送到患者體內(nèi)的T細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)進(jìn)行基因改造。相比傳統(tǒng)CAR-T的個(gè)性化、私人訂制特性，類似現(xiàn)貨型的體內(nèi)CAR-T療法，大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)及治療流程。

此外，體內(nèi)CAR-T療法因?yàn)槭窃诨颊唧w內(nèi)直接進(jìn)行基因改造，能更好地模擬體內(nèi)的生理環(huán)境，讓改造后的T細(xì)胞能更好地適應(yīng)并攻擊腫瘤細(xì)胞，有望取得更好的治療效果。

同時(shí)，體內(nèi)CAR-T避免了體外生產(chǎn)過(guò)程中可能出現(xiàn)的細(xì)胞污染和變異風(fēng)險(xiǎn)，患者也不需要接受化療方案提前清除體內(nèi)的淋巴細(xì)胞以便為CAR-T騰出空間，不僅保持了完整的免疫系統(tǒng)，還避免了化療相關(guān)的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

高昂的治療費(fèi)用一直是限制CAR-T療法廣泛應(yīng)用的“攔路虎”。傳統(tǒng)的CAR-T療法需要高度專業(yè)化的技術(shù)和設(shè)備，制備過(guò)程復(fù)雜又耗時(shí)，導(dǎo)致治療費(fèi)用居高不下。而體內(nèi)CAR-T療法通過(guò)簡(jiǎn)化治療流程和優(yōu)化制備工藝，有望顯著降低治療成本。

近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院最新論文，登上國(guó)際醫(yī)學(xué)頂刊 The Lancet，這是全球范圍內(nèi)首次報(bào)道「直接在患者體內(nèi)制備 CAR-T 細(xì)胞」的臨床運(yùn)用[1]，顯示出令人欣喜的療效和安全性。

研究團(tuán)隊(duì)制備了一種名為 ESO-T01 的靶向納米抗體的免疫屏蔽慢病毒載體，用于體內(nèi) T 細(xì)胞工程改造。 4 名成年多發(fā)性骨髓瘤患者輸注 ESO-T01 后：

• 患者 1 在第 2 個(gè)月達(dá)到嚴(yán)格的完全緩解，所有髓內(nèi)和髓外病變均消退；
• 患者 2 在第 28 天達(dá)到嚴(yán)格的完全緩解，病變完全消退；
• 患者 3 和 4 達(dá)到部分緩解，到第 28 天腫瘤病變縮小，骨髓中微小殘留病灶轉(zhuǎn)陰。

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體內(nèi)CAR-T創(chuàng)新競(jìng)速：百家爭(zhēng)鳴，為患者謀福祉

雖然人體試驗(yàn)才剛剛開(kāi)始，但許多研究者對(duì)體內(nèi)CAR-T這一迭代方向感到興奮。如果體內(nèi)CAR-T被證明安全、有效，將帶來(lái)治療范式的深刻轉(zhuǎn)變。

與此同時(shí)，全球制藥巨頭也注意到了這一趨勢(shì)。6月30日，艾伯維宣布將以21億美元現(xiàn)金收購(gòu)Capstan Therapeutics，將一款處于Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)階段的體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法（CPTX2309）收入囊下。就在今年3月，阿斯利康以10億美元收購(gòu)了另一家體內(nèi)CAR-T公司EsoBiotec。在此之前，賽諾菲、安斯泰來(lái)、諾華也紛紛押注這一技術(shù)方向。

跨國(guó)藥企對(duì)體內(nèi)CAR-T療法的熱情還在持續(xù)高漲，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已有超20個(gè)體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目處于臨床前或臨床早期，靶向CD19、BCMA等，且不止血液瘤，還向?qū)嶓w瘤、自身免疫性疾病延伸。

不過(guò)，在體內(nèi)直接改造細(xì)胞是一件充滿挑戰(zhàn)的事情，因?yàn)樵隗w外，研究人員不必?fù)?dān)心CAR基因被引入到其他細(xì)胞類型（T細(xì)胞已經(jīng)從患者體內(nèi)分離出來(lái)）。但在人體內(nèi)，許多細(xì)胞共享相同的受體，因此，研究人員必須找到特異性靶向T細(xì)胞（或者其他免疫細(xì)胞）的方法。

目前主要的技術(shù)路線有慢病毒載體、脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送等，多家生物技術(shù)公司正采用不同的技術(shù)路徑，競(jìng)相攻克體內(nèi)制造 CAR-T細(xì)胞的難題。

mRNA納米顆粒的精準(zhǔn)遞送。將編碼 CAR 蛋白的 mRNA 直接遞送至體內(nèi)特定T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)短暫表達(dá)（數(shù)天至數(shù)周），無(wú)需基因組整合。優(yōu)勢(shì)在于安全性高（避免插入突變）、可多次給藥調(diào)控療效以及載體可大規(guī)模生產(chǎn)。當(dāng)前挑戰(zhàn)聚焦于精準(zhǔn)靶向T細(xì)胞、確保足夠的表達(dá)水平和持續(xù)時(shí)間。

慢病毒載體的靶向升級(jí)。優(yōu)勢(shì)在于利用已驗(yàn)證平臺(tái)實(shí)現(xiàn)CAR基因的永久整合，從而帶來(lái)持久表達(dá)（可能數(shù)年）和潛在的長(zhǎng)久療效。主要挑戰(zhàn)是需解決潛在的脫靶風(fēng)險(xiǎn)（影響非目標(biāo)細(xì)胞）和插入突變致癌風(fēng)險(xiǎn)（雖低但存在）。

多受體靶向的“智能”慢病毒。根據(jù)公司動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，這種多受體靶向方法比單受體靶向更高效，能更好地模擬T細(xì)胞自然激活過(guò)程，有望顯著提高基因轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和 CAR-T 細(xì)胞活性。面臨的挑戰(zhàn)是驗(yàn)證這種復(fù)雜靶向結(jié)構(gòu)在體內(nèi)的穩(wěn)定性和實(shí)際效率。

CRISPR賦能的新一代體內(nèi)編輯。運(yùn)用專有的 CRISPR 平臺(tái)直接在體內(nèi)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行精確基因編輯，可能涉及插入 CAR 基因或調(diào)控內(nèi)源基因賦予 CAR 樣功能。其潛力在于 CRISPR 技術(shù)本身的高度可編程性和精確性。面臨的挑戰(zhàn)包括體內(nèi) CRISPR 遞送的效率、安全性和特異性問(wèn)題。

基于RNA的體內(nèi)CAR-T療法。一種能夠?qū)?RNA 遞送到 T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的納米顆粒技術(shù)。優(yōu)勢(shì)在于其短期作用和可調(diào)節(jié)性，使得治療過(guò)程更加靈活和安全。面臨的挑戰(zhàn)包括如何實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期療效以及如何優(yōu)化遞送系統(tǒng)以提高RNA的遞送效率。

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讓CAR-T更簡(jiǎn)單、更可及

患者在密切關(guān)注，研究者在深入探索，國(guó)內(nèi)國(guó)外的藥企則競(jìng)相布局?！懊總€(gè)人都想進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域”， 而領(lǐng)域內(nèi)的每個(gè)人，都在致力于讓 CAR-T 療法變得更簡(jiǎn)單、更觸手可及，最終惠及全球數(shù)百萬(wàn)等待救贖的患者。

當(dāng)然，從臨床前研究到真正應(yīng)用于人類患者，還有很長(zhǎng)的路要走。在人體中達(dá)到理想療效所需的劑量、最佳的給藥方案、如何應(yīng)對(duì)重復(fù)給藥可能產(chǎn)生的免疫原性等問(wèn)題，都需要在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奶剿骱突卮稹?/p>

但無(wú)論如何，體內(nèi)CAR-T已經(jīng)為我們打開(kāi)了一扇通往未來(lái)的大門(mén)。我們有理由相信，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，“一針編程免疫”將不再是科幻，而是改變無(wú)數(shù)人命運(yùn)的醫(yī)學(xué)現(xiàn)實(shí)。這場(chǎng)發(fā)生在人體內(nèi)部的“細(xì)胞工廠革命”，正在重新定義癌癥免疫治療的未來(lái)！

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

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