來源：小丫丫自閉癥

01

自閉癥“譜系化”的

歷史意義

自閉癥是一種廣泛性的發(fā)育障礙，表現(xiàn)為社交交流障礙和重復(fù)刻板的行為和思維方式。

自閉癥80年來的歷史一直血淚斑斑。

開始于1900年代的社會達(dá)爾文主義思潮在西方社會造成了包括自閉癥的殘障個體被隔離、被殘害。

到1950年代開始，自閉癥社區(qū)又陷入了“冰箱媽媽”假設(shè)的悲劇，指責(zé)父母尤其是媽媽的冷漠造成了孩子的自閉癥。許多孩子被強制從父母身邊帶走，最后不知所終。時至今日，自閉癥群體依然在社會的不理解、不接納中茍延殘喘。

在這樣的背景下，對自閉癥和自閉癥群體都需要一個不同的、新的認(rèn)識。

1999年，澳大利亞社會學(xué)者Julia Singer首次提出，自閉癥是神經(jīng)多樣性的一種存在，是神經(jīng)發(fā)育上的一種偏差，一種自然的存在，并不是單純的障礙或者疾病。

神經(jīng)多樣性的提出，讓自閉癥有了譜系化的特征：每個自閉癥個體都位于7彩光譜的某個地方。

2013年，美國精神病學(xué)會（APA）在《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第五版（DSM-5）中，將DSM-IV中的自閉癥、阿斯伯格綜合征和非特異性的廣泛性發(fā)育障礙（PDD-NOS）等統(tǒng)一為自閉癥譜系障礙的單一診斷，從而進一步將自閉癥譜系化。

神經(jīng)多樣性概念下的自閉癥譜系化，讓自閉癥群體有了一個合力，有利于自閉癥的倡導(dǎo)和權(quán)利爭取，防止自閉癥群體被污名化，邊緣化甚至妖魔化。

02

自閉癥反譜系化——

自閉癥亞型區(qū)分的努力

目前，自閉癥的診斷還沒有醫(yī)學(xué)方法，主要基于臨床的行為觀察。而每個人在不同的環(huán)境和時間，都多多少少會表現(xiàn)出某些自閉癥或者類似自閉癥的特質(zhì)，由此，自閉癥的診斷就有一定的主觀和隨意性，從而形成擴大化的趨勢。自閉癥流行率從1980年代到現(xiàn)在，增加了近30倍。以DSM-IV的主編，Allen Frances博士為代表的學(xué)者認(rèn)為，診斷的擴大化是如今自閉癥流行率不斷上升的原因。

擴大化的結(jié)果，就有人將愛因斯坦、牛頓、喬布斯和比爾?蓋茨等診斷有自閉癥。在自閉癥譜系障礙的大框架下，這些天才人物就和一個30歲生活還不能自理的個體都有同樣的診斷——但是，無論如何，二者在診斷、評估、教育和科研上，都無法混為一談。

最終的結(jié)果是，可能誰也得不到自己需要的合適的支持和幫助，在科研上也會是一地雞毛。

因而，雖然譜系化更有助于人們認(rèn)識到這個群體的存在，但是，對自閉癥進行亞型的劃分還是非常有必要的。

其實，DSM-5本身，也試圖根據(jù)個體需要的支持程度，分成1， 2， 3三個級別。但是，這個分類非常模糊性，具有很大的不確定性，其實用和科研價值都沒有得到廣泛地認(rèn)可。

自閉癥亞型區(qū)分的第一個努力，是根據(jù)自閉癥的行為表現(xiàn)進行區(qū)分。

然而，自閉癥的個體千差萬別，就像著名的自閉癥人士Steven Shore說的，如果你人士一個自閉癥個體，那么你就只認(rèn)識了那一個自閉癥個體——當(dāng)然，不能將每個人都列為一個單獨的亞型。

比較成功的嘗試是Catherine Lord領(lǐng)導(dǎo)的2021年《柳葉刀》自閉癥委員會提出的重度自閉癥的概念，該概念在2025年的國際自閉癥聯(lián)合會的年會（INSAR）上進一步完善，專門指那些沒有語言、需要24小時看顧，IQ值不高于50 的自閉癥個體，被稱為自閉癥反譜系化的一個里程碑——這是一個很好的嘗試，目前Catherine Lord等人正在試圖推動將其作為未來DSM中的一個診斷。當(dāng)然，這僅僅是將一部分自閉癥個體拿出來，形成一個亞型，而不是對整個自閉癥群體進行區(qū)分。

自閉癥亞型區(qū)分的第二個努力是根據(jù)個體攜帶的基因變異進行劃分。通過大規(guī)模的基因測序技術(shù)，人們發(fā)現(xiàn)了許多所謂單一基因變異造成的自閉癥，這類被認(rèn)為有確定基因基礎(chǔ)的自閉癥也成為癥候型自閉癥，其中包括雷特綜合征(MECP2基因)，脆性染色體綜合征（FMR1基因）等等。

當(dāng)前有大概5-20%的自閉癥個體能用癥候型自閉癥進行解釋（雖然并不是總是正確），而其他80%以上的個體被認(rèn)為是許許多多的基因變異共同作用的結(jié)果——也就是許許多多相關(guān)基因，都有一定的加權(quán)貢獻(xiàn)，這就是就是所謂多基因貢獻(xiàn)值（PGS）。PGS和自閉癥之間更多的還是相關(guān)性，并不是因果關(guān)系。

當(dāng)然，單純根據(jù)行為特質(zhì)或者基因變異進行亞型區(qū)分不是最終目的。

更有意義的事，根據(jù)相同行為特質(zhì)去尋找其背后的基因變異，或者根據(jù)相同的基因變異去尋找類似的行為特征——也就是將表型和基因信息聯(lián)系起來。就像雷特綜合征一樣，最早1954年由奧地利學(xué)者Andreas Rett根據(jù)臨床觀察進行了定義，1999年，美國貝勒醫(yī)學(xué)院Huda Zoghbi 教授的團隊，最終發(fā)現(xiàn) Rett 綜合征是由 X 染色體上的 MECP2 基因突變引起的。這需要長期的積累和一些運氣成分。

03

自閉癥亞型區(qū)分的

突破性進展

大數(shù)據(jù)庫的建立和現(xiàn)代人工智能的發(fā)展，加快了將行為特質(zhì)與基因信息聯(lián)系起來的可能。

SPARK數(shù)據(jù)庫是西蒙斯基金會自閉癥系列研究項目的一個，該數(shù)據(jù)庫收集自閉癥個體的行為（表型）和基因信息，試圖揭示自閉癥形成的原因，從而發(fā)現(xiàn)針對個體的更好的干預(yù)、教育、服務(wù)和支持。目前已經(jīng)收集了大約15萬自閉癥個體和20萬自閉癥個體家庭的信息。

利用SPARK數(shù)據(jù)庫，2025年7月9日，普林斯頓大學(xué)和西蒙斯基金會的研究者，在《自然 遺傳學(xué)》雜志正式發(fā)表文章，將自閉癥劃分為4個亞型。

和之前總是試圖從行為特征或者基因信息進行亞型區(qū)分不一樣的是，研究者以自閉癥個體為中心（person-centered）進行亞型區(qū)分。

他們綜合了5392名4-18歲兒童和他們的沒有自閉癥的同胞手足所具的239種行為特質(zhì)——這些特質(zhì)包括社交交流障礙、重復(fù)刻板行為、注意力缺陷、破壞性行為、焦慮/情緒障礙、發(fā)育遲緩和自傷行為等7個類別。然后，利用GFMM（有限混合模型）進行分析，將這5000多名自閉癥個體直接分成4個亞型——在模型訓(xùn)練階段，作者運行了2-10個類別模型，最后發(fā)現(xiàn)分為4個亞型最合理。

在此基礎(chǔ)上，作者研究了4個亞型的基因信息，分析各個亞型的多基因風(fēng)險值（PGS）以及新生變異、罕見變異和遺傳變異等信息，從而將4個亞型的特質(zhì)和基因信息聯(lián)系起來。

第一組亞型人數(shù)最多，共1976名，占比約 37%。他們在自閉癥的核心障礙（社交交流障礙、重復(fù)刻板行為）上最為嚴(yán)重，同時破壞性行為、注意力缺陷和焦慮行為也比較嚴(yán)重。但是，他們一般沒有明顯的發(fā)育遲緩，和沒有自閉癥的兒童一樣，在相似的時間點達(dá)到相同的發(fā)育里程碑。這個亞型稱為“社交/行為障礙亞型（Social/behavioral)“。

第二組亞型有1002名兒童，占比19%，稱為自閉癥與發(fā)育遲緩混合亞型（Mixed ASD with Developmental Delay）。與第一組相反，這個亞型的兒童在重復(fù)刻板行為、社交交流障礙和自傷行為方面表現(xiàn)并不明顯，但是和其他亞型的兒童或者他們的同胞手足相比，有嚴(yán)重的發(fā)育障礙，因而他們存在語言、認(rèn)知、智力、運動等各方面發(fā)育障礙，也更容易在早期的時候就診斷出來。但是，這個亞型的兒童一般不會有包括注意力缺陷、焦慮和抑郁等方面的擔(dān)心。

第三組亞型有1860名兒童，占比34%。這個亞型特質(zhì)和“社交/行為障礙亞型”兒童相似，即在社交交流和重復(fù)刻板行為上存在障礙，只是沒有那么嚴(yán)重，同時，也沒有發(fā)育遲緩，稱為“中度障礙亞型（Moderate Challenges）”。但是和沒有自閉癥的同胞手足相比，這個亞型的個體在社交與行為方面依然存在很大的困難，因而，他們依然符合自閉癥的診斷。

第四組亞型有554名兒童，占比最小，為10%。這個亞型的兒童在各方面都有明顯的障礙，稱為廣泛性障礙亞型（Broadly Affected）。這一亞型兒童的社交交流障礙、重復(fù)刻板行為，注意力缺陷、情緒障礙、焦慮、抑郁等的嚴(yán)重程度和“社交/行為障礙亞型“兒童類似，或者更嚴(yán)重。同時還有發(fā)育障礙，因而他們有嚴(yán)重的認(rèn)知障礙、語言能力不足，也更容易被早期診斷。

在基因信息的研究上，4個亞型的自閉癥多基因貢獻(xiàn)值（PGS）相互之間并沒有明顯的差別。這個可能也不奇怪：盡管自閉癥的譜系化，擴大了其診斷范疇，但是核心障礙是一樣的，依然是社交交流和重復(fù)刻板的行為和思維方式。

但是，4個亞型在其他共同障礙的多基因貢獻(xiàn)值（PGS）上有明顯的差異。第一亞型和第四亞型的注意力缺陷（ADHD）的PSG明顯高于其他兩個亞型。其中，第4 亞型的抑郁癥和智力障礙（IQ）的PSG也非常遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他亞型。

除了根據(jù)PGS區(qū)分的常見變異，4個亞型在罕見而嚴(yán)重的基因變異（即可能造成編碼蛋白質(zhì)失去功能而產(chǎn)生嚴(yán)重后果的變異）上也有差異。“廣泛性障礙亞型”的個體攜帶更多的新生而不是遺傳的罕見嚴(yán)重變異，“自閉癥/發(fā)育遲緩混合亞型”的個體則攜帶更多的遺傳性的罕見嚴(yán)重變異。

在臨床應(yīng)用上，脆性染色體綜合征的個體攜帶有罕見而嚴(yán)重的基因變異（FMRP），并且伴隨有發(fā)育遲緩和智力障礙，屬于“廣泛性障礙亞型”或者“自閉癥/發(fā)育遲緩混合亞型”。但是，由于他們往往還表現(xiàn)出焦慮、以及沖動、多動和攻擊性行為等共同障礙，因而，脆性染色體綜合征應(yīng)該屬于“廣泛性障礙亞型”。

04

自閉癥亞型區(qū)分

可能帶來的革命性意義

可以預(yù)計的是，自閉癥亞型的分類可能會有不同的聲音，甚至批判的聲音。但是，以個體為中心，而不是將行為特質(zhì)或者基因信息與自閉癥個體割裂的研究方法，是很了不起的創(chuàng)新。在此基礎(chǔ)上，成功地將自閉癥分為4個亞型，并將行為特質(zhì)和基因信息聯(lián)系起來，無疑是自閉癥近年來研究的一個重要成果，為自閉癥的診斷評估、教育、科研和醫(yī)療提供了新的思路和新的可能。

研究中成功地將行為特質(zhì)和基因信息聯(lián)系起來，在診斷和評估上，臨床行為觀察和基因測序的結(jié)果就可能相互驗證，有助于準(zhǔn)確的診斷和評估。這樣就可以更好地了解孩子，了解他們可能出現(xiàn)的行為方式，預(yù)判他們可能有的共同障礙，從而提前做好應(yīng)對計劃。

比如，“社交/行為障礙亞型”和“廣泛性障礙亞型”的兒童更容易有ADHD和焦慮癥等共同障礙，那么孩子在某個生命過程中，可能需要合適的藥物進行控制。——當(dāng)然，要同時進行臨床評估和基因 測序，特別是文章中的全基因測序，目前依然非常昂貴。

同時基于行為特質(zhì)和基因信息的自閉癥亞型，對自閉癥兒童的教育也非常重要。每個自閉癥兒童都是唯一的個體，但是如果在行為特質(zhì)和基因信息上，他們屬于相同的亞型，他們的學(xué)習(xí)能力和學(xué)習(xí)方式可能就有類似之處，可以相互借鑒。當(dāng)前，基于應(yīng)用行為分析（ABA）的自閉癥兒童教育方法被認(rèn)為是有證據(jù)證明有效的方法。

但是，對于不同的孩子，其有效性各不相同。1987年，UCLA教授諾瓦斯在發(fā)表了迄今為止，應(yīng)用行為分析（ABA）的有效性最重要的一篇論文，成功率僅僅是47%，而另一大半兒童并沒有取得很好的效果 ——而且這個效果在今天看來，還有夸大的成分。如果能夠準(zhǔn)確地找到不同亞型兒童的最佳學(xué)習(xí)方法，那么其有效性可能更高。

文章的結(jié)果清楚地表明，雖然都攜帶有基因變異，大多數(shù)的基因變異往往是遺傳或者在胚胎發(fā)育過程就能發(fā)現(xiàn)， 而“社交/行為障礙亞型”的個體卻是在嬰兒出生后才表現(xiàn)出來。

同樣都攜帶罕見的嚴(yán)重基因變異，“廣泛性障礙亞型”的個體往往是新生變異，“自閉癥/發(fā)育遲緩混合亞型”則更多的來自于遺傳。這些差異表明，自閉癥的生物學(xué)機制非常復(fù)雜而各不相同。在自閉癥的生物學(xué)研究中，將這些復(fù)雜而各不相同的個體混放在一起，就可能得不到一致性的結(jié)果。將相同亞型的個體放在一起研究才有可能在生物學(xué)機制、甚至藥物開發(fā)和治療上有些突破。就像2024年上市的小分子藥物Daybue，只是針對雷特綜合征，而不是整個自閉癥譜系?，F(xiàn)在時髦的基因治療，也不可能針對整個譜系。

后記

歷史80多年來的研究，無論是教育方法，還是藥物干預(yù)，大部分都是將所有自閉癥個體混在一起研究。受試兒童的行為特質(zhì)千差萬別，學(xué)習(xí)的方式各不一樣，背后的生物學(xué)機制各有特點，那么結(jié)果重復(fù)性很差，甚至自相矛盾，也不足為奇。同時基于行為觀察和基因信息的自閉癥亞型區(qū)分，以及以人為中心的研究方式，是很好的創(chuàng)新，也為未來的研究提供了新的思路。

也許在不久的將來，新的研究會發(fā)現(xiàn)，不同亞型的孩子最適合的教育方法，神經(jīng)科學(xué)家和生物學(xué)家能夠找到每個亞型自閉癥背后不同的生物學(xué)機制，從而更準(zhǔn)確地診斷評估每一個自閉癥的個體。

應(yīng)該說，這僅僅是開始，而且4個亞型看起來有點武斷，應(yīng)該不是最終的結(jié)果——這也是這篇文章在同行評議中，審稿人最大的問題。文章從預(yù)印版到正式發(fā)表也經(jīng)歷了幾乎一年的時間。隨著更多的數(shù)據(jù)和AI技術(shù)的進一步發(fā)展，也許能夠建立更多的模型，進行更細(xì)致的亞型區(qū)分，為自閉癥個體提供更有效的教育方法和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷、評估，甚至治療。當(dāng)然，這需要更大的數(shù)據(jù)庫和更準(zhǔn)確的行為和基因信息。

必須指出的是，本文最大的一個不足，模型的建立都是基于歐洲裔的自閉癥個體。這個模型在亞裔、非裔和拉丁裔等少數(shù)族裔群體是否適用，還需要進一步的研究。

參考文獻(xiàn)：（上下滑動可瀏覽）

Litman, A., Sauerwald, N., Green Snyder, L. et al. Decomposition of phenotypic heterogeneity in autism reveals underlying genetic programs. Nat Genet (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02224-z