爵士制藥于8月6日宣布，美國FDA已加速批準(zhǔn)蛋白酶激活劑MODEYSO?(通用名稱dordaviprone，前稱ONC201)口服膠囊上市，用于治療攜帶H3 K27M突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤且在先前治療后病情出現(xiàn)進(jìn)展的1歲及以上成人和兒科患者。這是首個(gè)治療這種極其罕見的侵襲性腦腫瘤的靶向藥物，基于對(duì)患者的總緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間而獲批，預(yù)計(jì)將在未來幾周內(nèi)上市。

關(guān)于H3 K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤

根據(jù)爵士制藥的描述，H3 K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤是一種罕見且高度侵襲性的腦腫瘤，美國每年約有2,000人患此病，其中許多是兒童和青少年。該病的特征是特定的基因突變(H3 K27M)，該突變會(huì)破壞表觀遺傳調(diào)控并促進(jìn)腫瘤生長?；加写祟惸z質(zhì)瘤的患者通常預(yù)后極差，治療方案有限，復(fù)發(fā)后的生存率極低。確診后中位生存期約為1年，一線治療后病情進(jìn)展后中位生存期為5.1個(gè)月。

靶向藥MODEYSO的作用機(jī)制

MODEYSO是線粒體酪蛋白水解蛋白酶P(ClpP)的蛋白酶激活劑，也抑制多巴胺D2受體。攜帶H3 K27M突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤與H3 K27三甲基化的喪失相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中，dordaviprone激活了整合應(yīng)激反應(yīng)、誘導(dǎo)凋亡并改變了線粒體代謝，從而在H3 K27M突變彌漫性膠質(zhì)瘤模型中恢復(fù)了組蛋白H3 K27三甲基化。Dordaviprone在H3 K27M突變型彌漫性膠質(zhì)瘤的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)模型中均顯示出抗腫瘤活性。

MODEYSO的療效和安全性如何？

批準(zhǔn)基于五項(xiàng)在美國進(jìn)行的開放性、非隨機(jī)臨床研究，這些研究評(píng)估了MODEYSO在成人和兒科神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中的療效和安全性：ONC006[NCT02525692]、ONC013[NCT03295396]、ONC014[NCT03416530]、ONC016[NCT05392374]和ONC018[NCT03134131]。

參與研究的患者均已接受放射治療90天，且先前的抗癌療法具有充分的洗脫期，評(píng)估患者體能狀況的KPS/LPS評(píng)分至少為60，并且皮質(zhì)類固醇的使用量穩(wěn)定或減少。此外，綜合療效人群排除了患有彌漫性內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤、原發(fā)性脊髓腫瘤、組織學(xué)異?；蚰X脊液播散的患者。

在給藥方面，成人患者每周口服單藥MODEYSO 625毫克一次，兒科患者根據(jù)體重接受劑量治療，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

主要療效結(jié)果指標(biāo)是按照RANO 2.0標(biāo)準(zhǔn)，通過盲法獨(dú)立中心評(píng)審(BICR)評(píng)估的總緩解率(ORR)。其他療效結(jié)果指標(biāo)包括按照RANO-HGG標(biāo)準(zhǔn)和神經(jīng)腫瘤低級(jí)別膠質(zhì)瘤療效評(píng)估(RANO-LGG)標(biāo)準(zhǔn)，通過BICR評(píng)估的總緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間和達(dá)到緩解時(shí)間。

在由50名可評(píng)估的成人和兒科患者組成的綜合療效人群中，MODEYSO的總緩解率為22%（95%CI，12%-36%）。此外，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為10.3個(gè)月（95%CI，7.3-15.2個(gè)月）；在獲得緩解的11名患者中，分別有73%和27%的患者緩解持續(xù)至少6個(gè)月和12個(gè)月。

在緩解者中，中位緩解時(shí)間為3.6個(gè)月（范圍：1.6-15.6）。

根據(jù)BICR評(píng)估的RANO 2.0標(biāo)準(zhǔn)，綜合緩解評(píng)估結(jié)果顯示另有1例緩解者，該評(píng)估考慮了皮質(zhì)類固醇使用情況和體能狀態(tài)。根據(jù)BICR評(píng)估的RANO-HGG標(biāo)準(zhǔn)（n=50），總緩解率為20%（95%CI:10-34），其中1例完全緩解，9例部分緩解。根據(jù)BICR評(píng)估的RANO-LGG標(biāo)準(zhǔn)（n=50），總緩解率為20%（95%CI:10-34），其中5例部分緩解，5例輕微緩解。

在安全性方面，試驗(yàn)中最常見的（≥20%）不良反應(yīng)是疲勞、頭痛、嘔吐、惡心和肌肉骨骼疼痛；最常見的（≥2%）3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常是淋巴細(xì)胞減少、鈣降低和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。MODEYSO的處方信息包括對(duì)過敏癥、QTc間期延長和胚胎-胎兒毒性的警告和注意事項(xiàng)。

批準(zhǔn)MODEYSO的意義

值得強(qiáng)調(diào)的是，此次批準(zhǔn)的意義非凡：在MODEYSO獲得批準(zhǔn)之前，患者面臨的疾病尚無針對(duì)性的治療方案。雖然這種療法并非治愈方法，但部分患者觀察到的持久療效可能意味著顯著延長生命并改善生活質(zhì)量。與傳統(tǒng)的靜脈化療相比，每周一次的口服給藥也更加便捷。

參考來源：‘Jazz Pharmaceuticals Announces U.S. FDA Approval of Modeyso? (dordaviprone) as the First and Only Treatment for Recurrent H3 K27M-mutant Diffuse Midline Glioma’，新聞稿。Jazz Pharmaceuticals plc；2025年8月6日發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導(dǎo)，請(qǐng)咨詢主治醫(yī)師。