以PD-1/L1單抗為代表的廣譜免疫抑制劑，開啟了腫瘤免疫時(shí)代，成功研發(fā)出了OK藥的默沙東和BMS，每年單品營收數(shù)以百億美元計(jì)，也因此引發(fā)了全球藥企對(duì)于免疫治療的追逐。

而這場追夢之旅，體感很熱鬧，數(shù)據(jù)有點(diǎn)冷。尋找下一個(gè)具有突破潛力的新靶點(diǎn)本身就異常困難。行業(yè)普遍感受到識(shí)別并驗(yàn)證像PD-1/L1這樣級(jí)別的新靶點(diǎn)難度巨大。

因此經(jīng)過了如此多年的探索，僅有LAG3和CTLA4兩個(gè)靶點(diǎn)小有突破，而更多被寄予厚望的靶點(diǎn)則是仍在風(fēng)雨中飄蕩。TIGIT就是最好的例子，舊人去，新人來，但最終都是“無人生還”。

如今，TIM-3似乎也正在一步步陷入TIGIT相似的“泥潭”。

01

阿斯利康、BMS、GSK接連失敗

TIM-3淪為“天坑”

TIM-3于2002年首次被發(fā)現(xiàn)，是免疫調(diào)節(jié)蛋白TIM家族的一員。作為一種免疫檢查點(diǎn)蛋白，TIM-3和其他免疫檢查點(diǎn)如PD-1和LAG3一起調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞的衰竭。

2016年，在腫瘤免疫治療靶點(diǎn)PD-1發(fā)展“如日中天”之時(shí)，Nature Reviews Clinical Oncology發(fā)表了一篇題為“PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello”的文章，讓諸多研究者關(guān)注到了TIM-3這一免疫治療靶點(diǎn)。

從機(jī)制來看，除了TIM-3本身表現(xiàn)出的免疫抑制外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，共表達(dá)TIM-3/PD-1的Ｔ細(xì)胞表現(xiàn)出更嚴(yán)重的衰竭，并且對(duì)抗PD?1治療無反應(yīng)的患者往往與TIM-3的表達(dá)高度相關(guān)，而對(duì)PD?1治療產(chǎn)生耐藥的患者也是由于TIM-3被選擇性的高表達(dá)，以致腫瘤免疫逃逸。

同時(shí)，也有諸多臨床探索結(jié)果表明，TIM-3單抗單藥治療的臨床益處極為有限。因此后來多數(shù)的TIM-3的開發(fā)策略都選擇了與PD-1聯(lián)用或者構(gòu)建雙抗。

羅氏的RG7769曾是最早進(jìn)入臨床也是進(jìn)展最快的PD-1/TIM-3雙抗，但在羅氏在2022年Q1財(cái)報(bào)中表明已經(jīng)將其放棄；禮來在TIM-3靶點(diǎn)上更是兩度折戟，PD-L1/TIM-3雙抗LY3415244和TIM-3單抗LY3321367均倒在了早期臨床探索階段。

進(jìn)入2024年，TIM-3靶點(diǎn)領(lǐng)域的陰云并未散去，反而愈發(fā)濃厚。諾華在年初公布的2023年報(bào)中宣布TIM-3單抗sabatolimab（MBG453）聯(lián)合治療血液瘤的臨床3期未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)OS，并因此放棄后續(xù)的開發(fā)。

作為TIM-3賽道的領(lǐng)頭羊，sabatolimab的研發(fā)失利無疑是重創(chuàng)了整個(gè)賽道的信心。

2025年初，阿斯利康、BMS兩家MNC相繼宣布放棄旗下TIM-3抗體的開發(fā)。

至此，MNC中僅剩下GSK手握處于臨床3期的TIM-3單抗Cobolimab苦苦支撐，成為該靶點(diǎn)在MNC陣營中的最后一道主要防線。

但最終Cobolimab也沒能實(shí)現(xiàn)突破。在2025H1年報(bào)中，GSK宣布Cobolimab治療非小細(xì)胞肺癌的3期臨床Costar Lung試驗(yàn)失敗，未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)OS。

Cobolimab未來想要翻盤的希望已經(jīng)變得十分渺茫。

02

TIM-3的曙光

盡管MNC在TIM-3靶點(diǎn)上的集體撤退已成定局，但對(duì)于該靶點(diǎn)的科學(xué)探索遠(yuǎn)未終止。

中國藥企正在成為全球TIM-3研發(fā)版圖上的探索主力。從全球范圍來看，在GSK的Cobolimab臨床3期失敗后，目前仍有7款TIM-3抗體處于臨床階段，包括一款TIM-3/PD-1雙抗和一款TIM-3 ADC，其中有5款來自國內(nèi)藥企，在數(shù)量和進(jìn)度上領(lǐng)先。

Suezebiclimab

百濟(jì)的TIM-3單抗Suezebiclimab目前全球臨床進(jìn)展領(lǐng)先。在今年完成了兩項(xiàng)臨床研究，分別是一項(xiàng)與Tevimbra聯(lián)用治療實(shí)體瘤的臨床1/2期研究和一項(xiàng)與Tevimbra聯(lián)用治療頭頸部腫瘤的臨床2期研究，不過截至目前百濟(jì)還未公開這兩項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)。

從百濟(jì)最新研發(fā)日公開的pipeline來看，并未找到Suezebiclimab的身影，或許百濟(jì)也已經(jīng)階段性暫停了該藥物的研發(fā)？

TQB2618

TQB2618是正大天晴開發(fā)的一款TIM-3單抗。根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)信息來看，出于商業(yè)原因，在近期終止了TQB2618用于治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床1/2期研究。

目前TQB2618仍有包括結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌在內(nèi)多個(gè)適應(yīng)癥處于臨床階段，期待TQB2618未來在臨床上取得突破。

LB1410

健信生物的LB1410是基于Keytruda完整序列與抗TIM-3序列融合設(shè)計(jì)的二代雙抗產(chǎn)品，保留了Keytruda的完整活性，旨在恢復(fù)免疫治療耐藥的腫瘤患者的療效。

目前LB1410處于與長效IL-10產(chǎn)品LB4330聯(lián)用治療實(shí)體瘤的臨床1/2期研究中。

BC3402

BC3402是智康弘義開發(fā)的一款TIM-3單抗，臨床前藥效研究中BC3402能夠與PD-1和CTLA-4形成良好的協(xié)同。

2023年9月底，智康弘義與阿斯利康達(dá)成了合作，共同開發(fā)BC3402與PD-L1單抗度伐利尤單抗聯(lián)用治療晚期肝癌。

NB002

NB002是邏晟生物開發(fā)的靶向TIM-3獨(dú)特表位的單克隆治療抗體，具有顯著的單藥抗腫瘤的治療效果，其不僅顯著激活T和NK細(xì)胞的活性，增強(qiáng)其對(duì)抗腫瘤的能力，更重要的是NB002重建了腫瘤微環(huán)境中被抑制的天然免疫，恢復(fù)DC細(xì)胞反應(yīng)能力，提高髓系細(xì)胞抗原遞呈功能，整體性解除TIM-3調(diào)控的從天然免疫到獲得免疫的抑制性作用，有效地增強(qiáng)腫瘤免疫殺傷能力。

目前NB002已經(jīng)啟動(dòng)了一項(xiàng)用于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的臨床1期研究。

總結(jié)來看，雖然目前國內(nèi)TIM-3的在研管線的熱度似乎并不高，但鑒于MNC基本已經(jīng)出清TIM-3的投入，未來TIM-3靶點(diǎn)能夠?qū)崿F(xiàn)突破，關(guān)鍵還是要看國內(nèi)這些分子能否在現(xiàn)有臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出差異化的結(jié)果，支撐后續(xù)的進(jìn)一步開發(fā)。

回顧ADC藥物的發(fā)展史，當(dāng)時(shí)眾多MNC因?yàn)槭《娂姺艞?，而?dāng)ADC取得突破后，大藥企們又紛紛從biotech手上掃貨，或許這也能成為TIM3堅(jiān)持下去的理由。