過(guò)去幾年，ADC無(wú)疑是生物創(chuàng)新藥投資領(lǐng)域最火爆的賽道之一，不僅MNC動(dòng)輒百億美元的重磅交易不斷刷新紀(jì)錄，同時(shí)國(guó)內(nèi)藥企的授權(quán)出海也屢創(chuàng)佳績(jī)。資本的熱情推動(dòng)ADC研發(fā)管線爆發(fā)式增長(zhǎng)，但在其背后也帶來(lái)了嚴(yán)重的靶點(diǎn)內(nèi)卷問(wèn)題。

當(dāng)行業(yè)在尋找下一代突破口時(shí)，Nectin-4靶點(diǎn)正悄然崛起。目前全球僅有一款Nectin-4 ADC獲批上市，但已展現(xiàn)出重磅炸彈潛力，而中國(guó)藥企在這一新興領(lǐng)域快速跟進(jìn)。

近日，恒瑞、邁威生物紛紛在Nectin-4 ADC上迎來(lái)里程碑時(shí)刻，再往前追溯，石藥也曾達(dá)成過(guò)Nectin-4 ADC的出海交易。

在未來(lái)關(guān)鍵的成長(zhǎng)期內(nèi)，Nectin-4到底能給我們帶來(lái)怎樣的驚喜？

01

Nectin-4的百億藍(lán)海

Nectin-4（又稱PVRL4）是Nectin細(xì)胞黏附分子家族的一員，是一種I型跨膜蛋白。這一靶點(diǎn)的獨(dú)特價(jià)值在于其在健康組織中表達(dá)有限，卻在多種實(shí)體瘤中明顯過(guò)度表達(dá)，包括尿路上皮癌、三陰乳腺癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌和頭頸鱗癌等。

Nectin-4的高表達(dá)與腫瘤發(fā)展和不良預(yù)后密切相關(guān)，成為癌癥復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要生物標(biāo)志物，也因此成為ADC藥物開(kāi)發(fā)的熱門靶點(diǎn)。

根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，目前全球僅有一款Nectin-4 ADC獲批上市，那便是安斯泰來(lái)和輝瑞（通過(guò)收購(gòu)Seagen獲得）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Enfortumab Vedotin（商品名Padcev）。該藥物2024年全球銷售額達(dá)到15.88億美元，同比增長(zhǎng)超過(guò)50%，增長(zhǎng)來(lái)源主要為美國(guó)一線轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的快速滲透，已成為全球銷售額排行第四的ADC藥物。

根據(jù)Nature Reviews的預(yù)測(cè)，到2026年，Padcev的銷售額有望達(dá)到35億美元。

而能夠支撐這一增長(zhǎng)預(yù)期的是其適應(yīng)癥的持續(xù)拓展。Padcev正逐步從后線向前線治療推進(jìn)，未來(lái)有望覆蓋高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC），成為尿路上皮癌全人群治療的基石藥物。

除了尿路上皮癌這一首要適應(yīng)癥，Nectin-4 ADC在其他癌種中也展現(xiàn)潛力。三陰性乳腺癌（TNBC）作為最具侵襲性的乳腺癌亞型，約占全球所有乳腺癌病例的15%至20%。

全球TNBC患者數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)，其全球發(fā)病數(shù)量從 2019 年的 320,100 例增至 2023 年的 361,200 例，預(yù)計(jì) 2032 年將進(jìn)一步增至 479,400 例；在中國(guó)，TNBC的發(fā)病數(shù)量從 2019 年的 49,500 例增至 2023 年的 54,800 例，預(yù)計(jì) 2032 年將進(jìn)一步增至 65,400 例。目前雖TOPi-ADC 已成為 TNBC 標(biāo)準(zhǔn)療法之后的主要治療手段，然而 TOPi-ADC 經(jīng)治后進(jìn)展的患者人群比例較高、缺乏更多治療選擇，因此該類人群仍存在巨大未滿足需求。

隨著更多產(chǎn)品在乳腺癌、宮頸癌、頭頸鱗癌等多個(gè)適應(yīng)癥中陸續(xù)取得積極數(shù)據(jù)，Nectin-4 ADC市場(chǎng)容量有望超過(guò)百億美元。這一藍(lán)海市場(chǎng)正吸引國(guó)內(nèi)外藥企加速布局，而中國(guó)藥企已占據(jù)有利身位。

02

恒瑞、石藥、邁威大展宏圖

將視角轉(zhuǎn)回國(guó)內(nèi)，中國(guó)創(chuàng)新藥企在Nectin-4 ADC領(lǐng)域展現(xiàn)出令人矚目的研發(fā)實(shí)力。

要知道，雖然Padcev展現(xiàn)出了強(qiáng)大的市場(chǎng)前景，但Padcev從設(shè)計(jì)上來(lái)看存在偶聯(lián)比的不均一等限制，這會(huì)帶來(lái)藥物的異質(zhì)性。其說(shuō)明書(shū)上帶有可導(dǎo)致重度和致死性皮膚不良反應(yīng)的黑框警告，因此，各企業(yè)試圖從毒素、連接子方面進(jìn)行優(yōu)化，開(kāi)發(fā)新一代Nectin-4 ADC藥物，并拓展其臨床應(yīng)用范圍。

其中邁威生物、恒瑞醫(yī)藥和石藥集團(tuán)，憑借差異化的技術(shù)路線和臨床布局，在全球競(jìng)爭(zhēng)中各顯身手。

邁威生物的9MW2821無(wú)疑是國(guó)內(nèi)Nectin-4 ADC領(lǐng)域的領(lǐng)跑者，作為國(guó)內(nèi)首個(gè)且全球第二個(gè)獲批開(kāi)展臨床研究的Nectin-4 ADC，該藥物基于新一代定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)（IDDC?平臺(tái)）開(kāi)發(fā)，由新穎的抗體分子、特殊設(shè)計(jì)的連接子以及細(xì)胞毒性藥物MMAE共同組成，具有更均一的組分、更低的血漿中毒素脫落率和更強(qiáng)的毒素傳遞效能。

在臨床數(shù)據(jù)上，9MW2821表現(xiàn)亮眼。今年的ASCO上，邁威生物匯報(bào)了9MW2821 聯(lián)合特瑞普利單抗在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）為 87.5%（95% CI: 73.2，95.8），經(jīng)確認(rèn)的 ORR 為 80%，CR 率為 12.5%。疾病控制率（DCR）為92.5%（95% CI: 79.6，98.4）。最佳靶病灶大小變化與基線相比，97.5% 的受試者腫瘤病灶縮小，57.5% 的受試者腫瘤縮小超過(guò) 50%

安全性方面，治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為 98.1%，絕大多數(shù) TRAE 為 1-2 級(jí)，聯(lián)合治療過(guò)程中，受試者整體耐受性良好，未觀察到新的安全性信號(hào)。

基于這一積極研究結(jié)果，9MW2821 聯(lián)合特瑞普利單抗對(duì)比含鉑化療治療一線晚期尿路上皮癌的 III 期關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究正在積極推進(jìn)中。若三期結(jié)果能夠繼續(xù)延續(xù)二期的積極結(jié)果，也就預(yù)示著相較于傳統(tǒng)含鉑化療，9MW2821 聯(lián)合特瑞普利單抗將為那些不能耐受含鉑化療或潛在化療預(yù)后差的晚期尿路上皮癌患者提供新的治療選擇，有望成為真正意義上的、可覆蓋全部晚期尿路上皮癌人群的新療法。

更值得關(guān)注的是，2025年8月12日，邁威宣布9MW2821用于ADC經(jīng)治三陰性乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)在美國(guó)完成首例患者給藥。這是該產(chǎn)品在海外開(kāi)展的首個(gè)臨床試驗(yàn)，也是邁威生物ADC全球化的重要一步。

在適應(yīng)癥布局上，9MW2821同樣覆蓋廣泛，包括尿路上皮癌、宮頸癌、食管癌、乳腺癌等多個(gè)領(lǐng)域。特別是在宮頸癌適應(yīng)癥上，它是全球同靶點(diǎn)藥物中首個(gè)進(jìn)入III期臨床的品種。目前，該產(chǎn)品已獲FDA多項(xiàng)快速通道認(rèn)定和孤兒藥認(rèn)定。

恒瑞醫(yī)藥的SHR-A2102采取了差異化的技術(shù)路線。作為自主研發(fā)的靶向Nectin-4的ADC，其有效載荷為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（TOP1i）。這一設(shè)計(jì)使其成為目前全球首個(gè)入臨床III期的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑毒素Nectin-4 ADC。

昨日（8月14日），恒瑞醫(yī)藥宣布獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，開(kāi)展注射用SHR-A2102聯(lián)合阿得貝利單抗注射液（抗PD-L1單抗）治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌的Ib/II期臨床試驗(yàn)。

同樣在 ASCO 2025中，SHR-A2102展現(xiàn)出在實(shí)體瘤治療中不俗的潛力。數(shù)據(jù)顯示，SHR-A2102在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、頭頸鱗癌等多種晚期實(shí)體瘤后線治療中的總體客觀緩解率（ORR）達(dá)35.2%，疾病控制率（DCR）達(dá)84.2%，展現(xiàn)出極具潛力的治療前景，為晚期實(shí)體瘤患者帶來(lái)了新的突破。

除此之外，石藥集團(tuán)Nectin-4 ADC產(chǎn)品SYS6002已早在2023年與Corbus達(dá)成出海協(xié)議，首付款為750萬(wàn)美元，并有權(quán)收取最多1.30億美元的潛在開(kāi)發(fā)及監(jiān)管里程碑付款以及最多5.55億美元的潛在銷售里程碑付款，彰顯了公司的研發(fā)實(shí)力和國(guó)際認(rèn)可度。

在晚期實(shí)體瘤患者中I期臨床數(shù)據(jù)中顯示，截至2024年1月，SYS6002在0.2-3.6 mg/kg劑量范圍內(nèi)未出現(xiàn)劑量限制性毒性，在中位治療線數(shù)為4線，Nectin-4陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中的抗腫瘤活性，首次確認(rèn)患者病情穩(wěn)定在0.6 mg/kg時(shí)觀察到，首次確認(rèn)患者部分緩解在1.2 mg/kg時(shí)觀察到。

≥2.7mg/kg (n=6)劑量時(shí)，nectin-4陽(yáng)性患者，總體未確認(rèn)ORR為50%，其中尿路上皮癌患者的ORR為50%(1/2)，宮頸癌患者的ORR為67%(2/3)。在這組患者中，6例患者中有4例nectin-4中高表達(dá)(H評(píng)分≥150分)，3例患者部分緩解，表明SYS6002在nectin-4中高表達(dá)患者的ORR為75%。

SUMMARY

小結(jié)

總之，隨著Nectin-4靶點(diǎn)特異性得到驗(yàn)證及ADC技術(shù)迭代，中國(guó)藥企在這一新興領(lǐng)域的布局已初見(jiàn)成效。

未來(lái)三到五年將是這些產(chǎn)品的關(guān)鍵成長(zhǎng)期。隨著多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的讀出和適應(yīng)癥拓展，中國(guó)藥企不僅有望在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占據(jù)主導(dǎo)，更可能在全球百億市場(chǎng)中分得可觀份額。