在藥物治療過(guò)程中，維持藥物在體內(nèi)的安全有效濃度至關(guān)重要。然而，目前的藥物遞送系統(tǒng)存在諸多限制，如快速釋放、藥物負(fù)載量低、穩(wěn)定性差、生物相容性不足以及成本高昂等。這些問(wèn)題導(dǎo)致藥物治療效果不佳，患者依從性降低，甚至可能引發(fā)嚴(yán)重的副作用。因此，開發(fā)一種能夠有效控制藥物釋放、提高藥物療效并減少副作用的新型藥物遞送系統(tǒng)，已成為醫(yī)學(xué)研究的重要方向。

成果簡(jiǎn)介

近日，萊斯大學(xué)Kevin J. McHugh等人研究成功開發(fā)了一種新型的納米纖維超分子肽水凝膠（SABER），通過(guò)動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵與含硼酸的藥物結(jié)合，顯著延長(zhǎng)了藥物的釋放時(shí)間。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SABER水凝膠能夠?qū)⑺幬锏闹委熜Ч麖膸滋煅娱L(zhǎng)至數(shù)周，例如在感染模型中，與口服給藥相比，SABER水凝膠顯著延長(zhǎng)了抗結(jié)核藥物ganfeborole的療效；在糖尿病小鼠模型中，SABER水凝膠使胰島素活性維持了6天，僅需一次注射。這些成果不僅展示了SABER水凝膠在臨床應(yīng)用中的巨大潛力，還為藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展提供了新的思路。

設(shè)計(jì)與開發(fā)SABER納米纖維水凝膠

研究人員針對(duì)傳統(tǒng)硼酸酯介導(dǎo)的釋放系統(tǒng)和共價(jià)交聯(lián)水凝膠的局限性，通過(guò)功能化多域肽（MDPs），引入4-硝基兒茶酚或水楊羥肟酸（SHA）等化學(xué)基團(tuán)，提高了水凝膠的氧化穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了藥物釋放時(shí)間，并減少了葡萄糖濃度對(duì)釋放動(dòng)力學(xué)的影響。通過(guò)紫外-可見光譜分析和硼酸酯結(jié)合常數(shù)測(cè)定，研究人員篩選出了SHA作為最佳的動(dòng)態(tài)共價(jià)結(jié)合基團(tuán)?；诖?，他們合成了三種SABER肽，并通過(guò)傅里葉變換紅外光譜、圓二色光譜和冷凍透射電子顯微鏡等技術(shù)對(duì)其結(jié)構(gòu)和形貌進(jìn)行了表征。結(jié)果表明，這些SABER肽能夠自組裝成β-折疊結(jié)構(gòu)的納米纖維，并形成具有剪切變稀和自愈合特性的水凝膠。

圖|SABER水凝膠的表征和設(shè)計(jì)

體外釋放實(shí)驗(yàn)

研究人員對(duì)SABER水凝膠的體外藥物釋放性能進(jìn)行了測(cè)試，發(fā)現(xiàn)其能夠顯著延長(zhǎng)多種含硼酸的小分子藥物和生物制劑的釋放時(shí)間。例如，在24小時(shí)內(nèi)，SHA-K2水凝膠僅釋放了15%至25%的硼替佐米和伊沙佐米，而未改性的K2水凝膠則在2小時(shí)內(nèi)釋放了超過(guò)82.3%的硼替佐米。此外，SHA-K2水凝膠對(duì)葡萄糖濃度不敏感，表明其在非糖尿病相關(guān)藥物遞送中的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)改變藥物與肽的摩爾比，研究人員還發(fā)現(xiàn)可以在一定程度上調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。

體內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)

為了驗(yàn)證SABER水凝膠在體內(nèi)的藥物釋放效果，研究人員進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。以硼替佐米為例，與單獨(dú)給藥或K2水凝膠相比，SHA-K2和硝基貓-K2水凝膠顯著降低了藥物的最大血藥濃度，同時(shí)增加了藥物的暴露量（AUC）和半衰期。此外，通過(guò)質(zhì)譜成像技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)SABER水凝膠能夠在注射部位長(zhǎng)時(shí)間保留藥物，延長(zhǎng)了藥物的局部作用時(shí)間。

圖|SABER肽延長(zhǎng)小分子藥物在體內(nèi)的系統(tǒng)釋放和局部保留

SABER肽的模塊化與結(jié)核病治療

研究人員進(jìn)一步探索了SABER平臺(tái)的模塊化特性，將基礎(chǔ)MDP從K2替換為E2，開發(fā)了一種負(fù)電荷的SABER水凝膠（SHA-E2）。這種水凝膠在體內(nèi)外均表現(xiàn)出良好的藥物釋放性能，并且在小鼠急性結(jié)核病模型中，SHA-E2水凝膠單次注射的療效顯著優(yōu)于多次口服給藥，減少了細(xì)菌負(fù)荷。

圖|負(fù)電荷SABER水凝膠的表征及其在治療小鼠急性結(jié)核病中的應(yīng)用

SABER水凝膠在糖尿病治療中的應(yīng)用

研究人員還嘗試了使用SABER水凝膠遞送胰島素。他們將胰島素與苯硼酸結(jié)合，制備了胰島素-PBA，并將其加載到SHA-E2水凝膠中。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種水凝膠能夠在體外延遲胰島素-PBA的釋放，并且在糖尿病小鼠模型中，單次注射胰島素-PBA水凝膠能夠維持血糖水平長(zhǎng)達(dá)144小時(shí)，顯著優(yōu)于單獨(dú)注射胰島素。

圖|從SABER水凝膠中局部遞送硼酸修飾的IgG抗體

圖|從SHA-E2中遞送苯硼酸修飾的胰島素可維持糖尿病小鼠的血糖水平長(zhǎng)達(dá)144小時(shí)

小結(jié)

本研究開發(fā)的SABER水凝膠平臺(tái)具有廣泛的臨床應(yīng)用潛力。通過(guò)動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵與含硼酸的藥物結(jié)合，SABER水凝膠能夠顯著延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間，提高藥物療效，并減少副作用。此外，SABER水凝膠的模塊化特性使其能夠適應(yīng)不同的藥物和疾病模型，為個(gè)性化醫(yī)療提供了新的可能性。未來(lái)，研究人員將繼續(xù)探索SABER水凝膠在更多藥物和疾病中的應(yīng)用，并進(jìn)一步優(yōu)化其性能，以期為患者帶來(lái)更有效的治療方案。

參考文獻(xiàn)：

Pogostin, B.H., Wu, S.X., Swierczynski, M.J. et al. Nanofibrous supramolecular peptide hydrogels for controlled release of small-molecule drugs and biologics. Nat. Nanotechnol. (2025).

https://doi.org/10.1038/s41565-025-01981-6