醫(yī)學(xué)界期待多年的p53靶向治療終于實(shí)現(xiàn)突破，一種能夠精準(zhǔn)修復(fù)突變蛋白的新型藥物為晚期實(shí)體瘤患者帶來了重生希望。

全球每年有超過10萬新診斷患者攜帶p53 Y220C突變，中國每年新增病例約3.4萬例。這種突變廣泛存在于卵巢癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌、食道癌、胰腺癌和膀胱癌等多種實(shí)體瘤中。

由于p53蛋白的表面光滑，沒有合適的口袋能夠與化合物結(jié)合，使得它被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)50年，卻一直被視為“不可成藥”靶點(diǎn)，與RAS、MYC并稱三大不可成藥靶點(diǎn)之一。

直到現(xiàn)在，宇道生物自主研發(fā)的NTS071片為這些患者帶來了新希望。

圖源攝圖網(wǎng)（已授權(quán)）

p53基因——基因組的守護(hù)者

p53是一個(gè)抑癌基因，被譽(yù)為“基因組守護(hù)者”。在應(yīng)激或者逆境狀態(tài)下（例如DNA損傷），p53會(huì)被激活，促進(jìn)DNA修復(fù)，或促進(jìn)DNA不能正確修復(fù)的細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而阻止癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

約50%的腫瘤患者中存在p53基因突變，p53基因突變有多個(gè)亞型，是癌癥發(fā)生和進(jìn)展的重要原因。

p53 Y220C突變——癌癥治療新靶點(diǎn)

在有TP53基因突變的人類癌癥中，75%是錯(cuò)義突變，主要發(fā)生在p53的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD）。這些突變大多發(fā)生在“熱點(diǎn)”殘基中。

p53 Y220C突變占所有實(shí)體瘤患者的1%，通過影響p53的熱穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)，使突變體在生理溫度下不穩(wěn)定，無法實(shí)現(xiàn)正確的折疊和具有wt-like功能。

NTS071——機(jī)制創(chuàng)新的變構(gòu)重激活劑

NTS071是具有全新化學(xué)骨架的變構(gòu)重激活劑小分子，可以選擇性地與p53 Y220C突變蛋白結(jié)合，提高其熱穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)該突變蛋白與DNA的結(jié)合能力，恢復(fù)突變型p53的轉(zhuǎn)錄活性和抑癌功能。

該小分子由宇道生物自研的AI+變構(gòu)分子平臺(tái)ALLOSTARTM驅(qū)動(dòng)開發(fā)，結(jié)合基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和分子優(yōu)化技術(shù)，NTS071在該靶點(diǎn)的同類產(chǎn)品中展現(xiàn)出Best-in-Class的臨床前性質(zhì)，已在多種腫瘤（包括卵巢癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌、食道癌、胰腺癌和膀胱癌等）的PDX模型實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的動(dòng)物體內(nèi)藥效。

圖為NTS071的作用機(jī)制

臨床前優(yōu)勢——最佳同類藥物的潛力

NTS071具有皮摩爾級別的生化活性，優(yōu)于同靶點(diǎn)原研公司PMV臨床分子PC14586的20倍。并且，NTS071在各個(gè)種屬的肝微粒體及肝細(xì)胞中都具有更好的穩(wěn)定性，在臨床前所有種屬的PK測試中均表現(xiàn)出更低的體內(nèi)清除率和更高的口服暴露量。

NTS071具有相對較低的血漿蛋白結(jié)合率和更高的游離藥物比例，且解決了PC14586對于CYP3A4的抑制問題，在影響藥物相互作用方面的風(fēng)險(xiǎn)更低。

臨床進(jìn)展——中美兩地研究動(dòng)態(tài)

美國東部時(shí)間2025年8月25日，我國自主研發(fā)的針對p53 Y220C突變的新型變構(gòu)重激活劑NTS071在美國順利完成I/IIa期臨床試驗(yàn)的全球首例患者給藥。其實(shí)早在4月23日，NTS071取得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的IND批件，獲準(zhǔn)在美國開展臨床試驗(yàn)。

NTS071-101研究是一項(xiàng)全球多中心I/IIa期人體試驗(yàn)，旨在探索NTS071在攜帶p53 Y220C突變的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、PK和初步療效。

2025年7月14日，NTS071獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的臨床試驗(yàn)許可，即將啟動(dòng)臨床入組。目前該項(xiàng)目在中國的臨床招募（北京、上海）已經(jīng)啟動(dòng)。

未來展望——p53靶向治療的前景

p53激活劑在未來很有可能成為一個(gè)泛瘤種抗癌藥。從同類藥物PC14586的臨床數(shù)據(jù)看，在16例既往接受過治療的實(shí)體瘤患者中，總體客觀響應(yīng)率（ORR）為38%（6/16），這6例患者包括卵巢癌、肺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌。

對于攜帶p53 Y220C突變的癌癥患者，NTS071代表了一種全新的治療策略。它不僅可能改善患者的生存結(jié)局，更可能為腫瘤治療開啟一個(gè)新的方向——通過恢復(fù)靶點(diǎn)功能而非破壞靶點(diǎn)功能來治療癌癥。

NTS071-101臨床研究正在為那些傳統(tǒng)治療已經(jīng)無能為力的晚期實(shí)體瘤患者打開一扇新的大門。

截至2025年8月25日，首例患者已在美國順利完成給藥。中國的臨床中心也已經(jīng)啟動(dòng)志愿者招募工作。