在我們最近直播過(guò)程中，遇到一位老師提出“潔凈區(qū)C級(jí)和D級(jí)區(qū)域是否需要做氣流流型驗(yàn)證的相關(guān)問(wèn)題”今天小編特別咨詢了相關(guān)專業(yè)的驗(yàn)證老師及搜集相關(guān)法規(guī)資料，給大家做個(gè)簡(jiǎn)單的回復(fù)，如有經(jīng)驗(yàn)更為豐富的老師，也可以一起評(píng)論區(qū)留言交流探討，如能解決客戶問(wèn)題，可以評(píng)論區(qū)選取幾位老師專業(yè)回復(fù)，給予小禮品贈(zèng)送。

無(wú)菌藥品生產(chǎn)CD級(jí)區(qū)域氣流流型驗(yàn)證法規(guī)指南

雖然CD級(jí)潔凈區(qū)的要求通常低于更高級(jí)別的A/B級(jí)區(qū)域，但相關(guān)法規(guī)仍強(qiáng)調(diào)了對(duì)其氣流模式進(jìn)行驗(yàn)證的重要性，尤其是基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則。

法規(guī)/指南來(lái)源

相關(guān)條款及核心要求

是否明確要求CD級(jí)區(qū)域氣流流型驗(yàn)證？

測(cè)試要求

中國(guó)GMP無(wú)菌附錄

第三十二條、第三十三條：要求潔凈區(qū)維持良好氣流方向和壓差，證明氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)（如煙霧試驗(yàn)錄像）。

未明確限定級(jí)別，強(qiáng)調(diào)“潔凈區(qū)”

需通過(guò)煙霧試驗(yàn)等可視化研究驗(yàn)證氣流方向和有效性

EU GMP附錄1

第4.15條：要求潔凈室和區(qū)域內(nèi)的氣流流型應(yīng)可視化，證明空氣沒(méi)有從較低級(jí)別區(qū)域進(jìn)入到較高級(jí)別區(qū)域。

未明確排除D級(jí)，適用于所有級(jí)別

氣流流型應(yīng)可視化

WHO TRS 961 Annex 6

強(qiáng)調(diào)了氣流可視化測(cè)試對(duì)于證明單向流均勻性和有效性的重要性。

主要針對(duì)A級(jí)區(qū)域

主要針對(duì)A級(jí)單向流

FDA 無(wú)菌工藝指南

指出應(yīng)定期進(jìn)行氣流流型研究以評(píng)估動(dòng)態(tài)環(huán)境下的氣流模式，并強(qiáng)調(diào)氣流從更清潔區(qū)域流向不太清潔區(qū)域的重要性。

未明確指定級(jí)別

要求定期進(jìn)行氣流流型研究

根據(jù)上表，雖然許多法規(guī)并未明確強(qiáng)制要求D級(jí)區(qū)域必須進(jìn)行氣流流型測(cè)試，但它們普遍強(qiáng)調(diào)了對(duì)氣流模式的控制和驗(yàn)證的必要性。特別是EU GMP附錄1第4.15條要求氣流流型可視化研究適用于所有等級(jí)的潔凈室和區(qū)域。中國(guó)GMP無(wú)菌附錄第三十三條也要求“應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）”，這同樣適用于D級(jí)潔凈區(qū)。

更重要的是，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則是關(guān)鍵。如果D級(jí)區(qū)域存在以下情況，進(jìn)行氣流流型驗(yàn)證就是必要且強(qiáng)烈推薦的：

關(guān)鍵操作：涉及高活性、高毒性或高致敏性物料的生產(chǎn)（即使最終產(chǎn)品滅菌）。

產(chǎn)塵操作：如物料的取樣、稱量、混合等，需評(píng)估粉塵擴(kuò)散和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵區(qū)域的背景區(qū)域：例如，作為C級(jí)或B級(jí)潔凈區(qū)的背景環(huán)境。

存在交叉污染風(fēng)險(xiǎn)：多產(chǎn)品共線生產(chǎn)，特別是某些產(chǎn)品對(duì)其它產(chǎn)品有潛在污染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。

首次確認(rèn)或重大變更后：新建廠房、HVAC系統(tǒng)重大改造、房間布局或設(shè)備布局發(fā)生重大變化后。

氣流流型驗(yàn)證的核心目的

為D級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行氣流流型驗(yàn)證，主要為了實(shí)現(xiàn)以下幾個(gè)重要目標(biāo)：

1. 確認(rèn)氣流方向并評(píng)估污染風(fēng)險(xiǎn)：直觀地證實(shí)氣流確實(shí)從高級(jí)別區(qū)域流向低級(jí)別區(qū)域，確保壓差梯度有效，防止逆向氣流導(dǎo)致的污染和交叉污染。這是最核心的目的。
2. 識(shí)別氣流死角和渦流：通過(guò)可視化測(cè)試，可以發(fā)現(xiàn)氣流停滯或產(chǎn)生渦流的區(qū)域。這些區(qū)域可能成為污染物積聚的點(diǎn)，從而對(duì)產(chǎn)品構(gòu)成潛在風(fēng)險(xiǎn)。
3. 優(yōu)化環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃：氣流流型研究的結(jié)果是確定環(huán)境監(jiān)測(cè)（如微粒和微生物監(jiān)測(cè)）取樣點(diǎn)位置和數(shù)量的重要科學(xué)依據(jù)。通過(guò)將取樣點(diǎn)放置在氣流研究顯示的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（如渦流區(qū)、死角或關(guān)鍵操作點(diǎn)附近），可以使監(jiān)測(cè)計(jì)劃更具針對(duì)性和有效性。
4. 驗(yàn)證HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)與性能：確認(rèn)現(xiàn)有的送風(fēng)口、回風(fēng)口位置、數(shù)量以及風(fēng)速風(fēng)量設(shè)置等，是否能夠形成符合設(shè)計(jì)要求的氣流組織，并能有效稀釋和排除室內(nèi)產(chǎn)生的污染物。
5. 評(píng)估動(dòng)態(tài)操作的影響：通過(guò)模擬人員的走動(dòng)、物料傳遞、設(shè)備運(yùn)行等動(dòng)態(tài)活動(dòng)，觀察這些操作是否會(huì)干擾正常的氣流模式，甚至將污染物帶入關(guān)鍵區(qū)域。這有助于制定更合理的操作規(guī)程。

驗(yàn)證內(nèi)容與頻率

驗(yàn)證內(nèi)容

氣流流型驗(yàn)證通常包括靜態(tài)和動(dòng)態(tài)測(cè)試：

• 靜態(tài)測(cè)試：在無(wú)人、設(shè)備不運(yùn)行的穩(wěn)定狀態(tài)下進(jìn)行，評(píng)估基礎(chǔ)氣流模式（如單向流、非單向流）、氣流方向和均勻性，確認(rèn)是否存在死角或渦流。
• 動(dòng)態(tài)測(cè)試：模擬實(shí)際操作（如人員走動(dòng)、物料傳遞、設(shè)備運(yùn)行、開(kāi)門關(guān)門等），評(píng)估這些活動(dòng)對(duì)氣流的干擾程度，觀察氣流能否迅速恢復(fù)，以及是否會(huì)將污染物引向產(chǎn)品暴露區(qū)域或關(guān)鍵表面。動(dòng)態(tài)測(cè)試對(duì)于評(píng)估實(shí)際生產(chǎn)條件下的污染風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

測(cè)試過(guò)程中需使用發(fā)煙裝置（如水霧發(fā)生器、甘油發(fā)生器）使氣流可視化，并采用高清攝像機(jī)進(jìn)行全程錄像，記錄測(cè)試條件、操作過(guò)程及氣流狀態(tài)，以便后續(xù)分析和存檔。

測(cè)試頻率

• 首次驗(yàn)證：在廠房/HVAC系統(tǒng)新建或完成重大改造后必須進(jìn)行。
• 定期再驗(yàn)證：法規(guī)通常未明確規(guī)定統(tǒng)一的周期。企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定頻率，常見(jiàn)的做法是每1-2年進(jìn)行一次，或與 HVAC 系統(tǒng)的再驗(yàn)證周期同步。
• 變更引發(fā)驗(yàn)證：當(dāng)可能影響氣流模式的變更發(fā)生時(shí)，如房間布局調(diào)整、設(shè)備增加或移動(dòng)、送風(fēng)/回風(fēng)口位置數(shù)量改變、壓差梯度調(diào)整等，需要進(jìn)行必要的再驗(yàn)證。
• 事件引發(fā)驗(yàn)證：如果環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果出現(xiàn)異常趨勢(shì)，或生產(chǎn)中發(fā)生明顯的污染事件，且懷疑與氣流組織有關(guān)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查并可能需要通過(guò)氣流流型測(cè)試來(lái)輔助分析根本原因。

實(shí)施建議與常見(jiàn)問(wèn)題

1. 制定明確的驗(yàn)證策略：不要盲目開(kāi)始測(cè)試。首先應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，識(shí)別出D級(jí)區(qū)域中需要重點(diǎn)關(guān)注的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（如產(chǎn)塵間、稱量間、關(guān)鍵工藝步驟附近、與更高級(jí)別區(qū)域相鄰的門/傳遞窗等）?；陲L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，制定詳細(xì)的驗(yàn)證方案，明確測(cè)試范圍、方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)。
2. 關(guān)注“動(dòng)態(tài)”和“干預(yù)”：靜態(tài)測(cè)試合格并不意味著動(dòng)態(tài)下同樣安全。動(dòng)態(tài)測(cè)試更能模擬實(shí)際生產(chǎn)狀態(tài)，應(yīng)充分模擬人員操作、物料轉(zhuǎn)移、設(shè)備運(yùn)行等干預(yù)活動(dòng)，觀察其對(duì)氣流的影響。
3. 重視關(guān)門瞬間的氣流分析：關(guān)門動(dòng)作極易在門附近產(chǎn)生短暫負(fù)壓，引發(fā)低級(jí)別區(qū)域空氣的倒灌，形成渦流并可能將污染物帶入高級(jí)別區(qū)域。測(cè)試時(shí)應(yīng)特別關(guān)注此高風(fēng)險(xiǎn)瞬間。
4. 文檔記錄與評(píng)估：全程錄像至關(guān)重要。報(bào)告應(yīng)詳細(xì)記錄測(cè)試過(guò)程，分析視頻中的氣流模式，評(píng)估是否符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，并給出結(jié)論和改進(jìn)建議（如有）。所有錄像和報(bào)告應(yīng)妥善存檔。
5. 人員培訓(xùn)：操作人員和驗(yàn)證人員應(yīng)接受充分培訓(xùn)，了解測(cè)試目的、方法以及無(wú)菌操作規(guī)范，以避免在測(cè)試過(guò)程中引入額外污染或影響測(cè)試結(jié)果。

總結(jié)

對(duì)于無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的CD級(jí)（D級(jí)）潔凈區(qū)，雖然法規(guī)并非總是明確強(qiáng)制要求定期進(jìn)行氣流流型驗(yàn)證，但基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，在許多情況下對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證是必要且符合良好質(zhì)量管理規(guī)范的。

• 法規(guī)依據(jù)：主要參考中國(guó)GMP附錄1第三十三條1、EU GMP附錄1第4.15條7等，這些條款強(qiáng)調(diào)了對(duì)氣流模式進(jìn)行可視化驗(yàn)證以證明其不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)的要求，其應(yīng)用范圍通常包含D級(jí)潔凈區(qū)。
• 核心目的：在于確認(rèn)氣流方向符合預(yù)期、識(shí)別和評(píng)估污染風(fēng)險(xiǎn)（如死角、渦流、動(dòng)態(tài)干擾）、優(yōu)化環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃、驗(yàn)證HVAC系統(tǒng)性能。
• 實(shí)施關(guān)鍵：建議企業(yè)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證的必要性、范圍和頻率，并特別關(guān)注動(dòng)態(tài)操作（如人員活動(dòng)、物料傳遞、開(kāi)關(guān)門）對(duì)氣流的影響。

定期進(jìn)行氣流流型驗(yàn)證是確保無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境持續(xù)受控、防止污染和交叉污染的重要手段，對(duì)于保障藥品安全質(zhì)量具有重要意義。