肥厚型心肌病（HCM）主要是由于編碼肌小節(jié)相關蛋白基因致病性變異導致的、或病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病，左心室壁受累常見，同時需排除其他的心血管疾病或全身性、代謝性疾病引起的心室壁增厚[1]。而癥狀性梗阻性 HCM（oHCM）則以異常肥厚心肌突入左心室腔為特征，造成血流通道阻塞，并在其上下方產(chǎn)生左心室流出道（LVOT）壓力階差（LVOTG），可導致呼吸困難、胸痛甚至猝死[1]。

肌小節(jié)相關蛋白基因變異可造成肌小節(jié)或肌小節(jié)相關蛋白結構或功能異常，其中肌球蛋白-肌動蛋白交聯(lián)產(chǎn)力橫橋過度形成是 HCM 重要病理機制，從而使心肌收縮異常、舒張功能受損、能量消耗增加，最終誘發(fā)心肌細胞肥大、排列紊亂、間質纖維化、心肌重塑等[1]。然而，先前指南推薦的治療方案尚未完全針對這一病理環(huán)節(jié)進行干預[2]。

Aficamten 是一種口服心肌肌球蛋白抑制劑（CMI），通過將部分肌球蛋白穩(wěn)定在弱結合狀態(tài)，減少參與心肌收縮的活躍產(chǎn)力橫橋數(shù)量，從而減輕心肌過度收縮[2]。研究已證實，Aficamten 在短期內即可降低 LVOTG 并減輕癥狀負擔，同時改善心肌壁應力和心肌損傷相關生物標志物水平[2]。鑒于 oHCM 是一種長期進展性疾病，為評估 Aficamten 的長期安全性與耐受性，目前正在開展一項開放標簽擴展研究——FOREST?HCM。該研究自 2021 年啟動，計劃至 2028 年完成。

8 月 29 日至 9 月 1 日，2025 年歐洲心臟病學會（ESC）年會在西班牙馬德里盛大召開。在會上，F(xiàn)OREST?HCM 最新隨訪結果正式公布[3]。值此盛會之際，丁香園特別邀請中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院的張宇輝教授，對該研究結果進行深入解讀。

一、研究設計

FOREST-HCM 是一項 II/III 期開放標簽延續(xù)性臨床試驗，旨在評估 Aficamten 在癥狀性 oHCM 患者中的長期安全性及療效持續(xù)性。本研究納入先前已完成 REDWOOD-HCM、SEQUOIA-HCM 和 MAPLE-HCM 等前期試驗的癥狀性 oHCM 患者。

前 6 周內，患者每 2 周根據(jù)超聲心動圖參數(shù)（LVOTG、LVEF）和臨床評估結果進行一次藥物劑量滴定調整，每次上調的劑量為 5 mg，直至逐步上調至最大劑量 20 mg。此后，每 12 周進行一次隨訪。

研究使用 LVOTG、紐約心功能（NYHA）分級、堪薩斯城心肌病調查問卷（KCCQ）評分、心臟結構參數(shù)和 N-末端腦鈉肽前體（NT?proBNP）等生物標志物的變化來評估療效，使用治療期間不良事件（TEAE）、嚴重不良事件（TESAE）、LVEF < 50% 等來評估安全性。

二、研究結果

2021 年 5 月 28 日至 2024 年 8 月 31 日，研究共納入 296 名 oHCM 患者，中位隨訪時間為 62 周（0.3～170.3 周）。

（一）患者基線特征

患者平均年齡為 61.0 ± 12.3 歲，女性占 44.3%，絕大多數(shù)患者為白人，BMI 平均值為 28.9 ± 4.2 kg/m2。約三分之一的患者有 HCM 家族史，超過 80% 的患者在接受基礎治療?；颊哒w心臟收縮功能亢進，平均 LVEF 為 68.4 ± 5.8%；靜息 LVOTG 為 56.4 ± 37.3 mmHg，Valsalva 動作誘發(fā)的 LVOTG 為 93.8 ± 42.5 mmHg，存在明顯的 LVOT 梗阻；同時癥狀明顯，基線時僅有 3% 無癥狀（圖 1）。

圖 1 患者基線特征

（二）療效

患者的血流動力學在治療過程中得到長期穩(wěn)定的改善。Aficamten 治療后 12 周內，無論是靜息 LVOTG 還是 Valsalva 動作誘發(fā)的 LVOTG（-56 ± 43 mmHg，p < 0.0001）均迅速下降，并在后續(xù)長期隨訪中維持穩(wěn)定。絕大多數(shù)患者 Valsalva 動作誘發(fā)的 LVOTG 長期穩(wěn)定在 30 mmHg 以下（圖 2A），達到非阻塞型 HCM（nHCM）的診斷標準。另外，平均 LVEF 在治療過程中僅有輕微下降（-3.2 ± 6.1%），平均變化不超過 5%，且無任何一例 LVEF 低于 40%，保持在安全范圍（圖 2C）。

同時，患者的心功能也有明顯改善。NT-proBNP 水平在治療早期即明顯下降，12 周時即下降 532.0 pg/mL（95% CI：-621.6～-442.4，p < 0.0001），后續(xù)維持在較低水平（圖 2B）；且 12 周時高敏肌鈣蛋白 I 濃度也下降 3.4 ng/L（95% CI：-4.3～-2.5，p < 0.0001），提示心肌負荷改善?；颊咧饔^癥狀也有明顯緩解，NYHA 基線時還以 II、III 級為主，12 周時即有 69% 的患者改善程度 ≥ I 級，僅 4% 為 III 級。KCCQ 評分在 12 周內平均提高 15 ± 16 分（p < 0.0001），12 周后 32% 的患者提升了 20 分以上，并在后續(xù)隨訪中保持穩(wěn)定（圖 2D），反映出患者生活質量獲得顯著提升。

圖 2 療效結果

（三）安全性

安全性方面，36 例患者（12.2%）出現(xiàn) TESAE，1 例（0.3%）患者因 TEAE 終止治療。有 10 例（3.4%）患者因 LVEF < 50% 需要減少藥物劑量，其中 8 例無癥狀，2 例出現(xiàn)呼吸困難或心力衰竭，但均不嚴重。無患者 LVEF 降低至 40% 以下。另外有 3 例（1%）患者出現(xiàn)新發(fā)心房顫動（房顫）（圖 3）。全程隨訪中無電除顫、嚴重室性心律失?；蛩劳鍪录l(fā)生，亦無治療中斷或因心功能惡化導致的藥物終止。

圖 3 安全性結果

三、研究結論

FOREST-HCM 研究的給藥方案模擬了真實臨床實踐模式，證實 Aficamten 長期治療可給癥狀性 oHCM 患者帶來早期、顯著且持久的 LVOTG 以及臨床癥狀的改善，同時展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

研究專訪：

Q1：oHCM 是一種長期進展性疾病，F(xiàn)OREST-HCM 評估了 Aficamten 在 oHCM 患者中的長期表現(xiàn)。您如何評價這項研究最新發(fā)布的結果（如長期療效、安全性等方面的數(shù)據(jù)）？它對 oHCM 未來的長期管理有何啟示？

張宇輝 教授

FOREST-HCM 最新數(shù)據(jù)顯示，Aficamten 在超過 3 年的隨訪中能夠持續(xù)、穩(wěn)定地降低 LVOTG。這一血流動力學改善伴隨著患者癥狀和生活質量的明顯提升，其 NYHA 心功能分級顯著改善，KCCQ 評分在早期即提高并長期保持穩(wěn)定。且 Aficamten 長期應用耐受性良好，未出現(xiàn)因收縮功能不全或嚴重不良事件導致的治療中斷。

Aficamten 作為新一代進入臨床試驗的小分子肌球蛋白抑制劑，其越來越豐富的循證證據(jù)給 oHCM 未來的長期管理帶來了新的治療希望。FOREST-HCM 最新結果表明，Aficamten 不僅能在短期內緩解 oHCM 患者的癥狀與梗阻，還能夠在長期隨訪中保持穩(wěn)定療效，并且安全性良好，為具體的長期藥物管理策略提供了重要依據(jù)，也為 oHCM 的治療格局帶來新的希望。

Q2：FOREST-HCM 的劑量滴定方式模擬了臨床實踐，這對未來推廣應用有何意義？

張宇輝 教授

這是 FOREST-HCM 研究的一大亮點。研究前 6 周內，患者根據(jù)超聲心動圖和臨床評估逐步進行藥物劑量滴定調整，直至最大劑量。像這種結合 LVOTG、LVEF 等參數(shù)和醫(yī)生判斷的方法進行劑量調整，而不是完全依賴固定方案的方法，與日常門診管理高度一致。且研究結果顯示，這種模式安全可行。雖然有 3.4% 患者 LVEF 下降至 50% 以下，但多數(shù)無癥狀，通過劑量下調即可控制；且未見 LVEF < 40% 或因收縮功能障礙而中斷治療。這表明在真實世界中，若遵循類似路徑，風險完全可控。

因此，F(xiàn)OREST-HCM 研究為未來指南中關于 Aficamten 治療策略的制定、臨床路徑的優(yōu)化提供了現(xiàn)實依據(jù)。同時，它也為醫(yī)生在日常實踐中如何起始、滴定和監(jiān)測提供了范式。這種設計增強了臨床信心，顯示 Aficamten 具備從試驗走向大規(guī)模臨床應用的潛力。

Q3：中國 oHCM 患者的管理存在哪些挑戰(zhàn)？Aficamten 在其中能夠發(fā)揮怎樣的作用？

張宇輝 教授

當前中國 oHCM 的臨床管理仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，分子遺傳學檢測和高分辨率心臟影像技術在部分地區(qū)尚未普及，oHCM 的實際診斷率可能低于其真實患病率。其次，盡管傳統(tǒng)藥物如 β 受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑在臨床廣泛使用，但對 LVOT 梗阻的緩解作用有限。對于部分癥狀嚴重、藥物治療效果不佳的患者，可考慮手術治療，但存在醫(yī)療資源有限、費用高昂等問題，導致許多患者難以獲益[1]。

Aficamten 作為一種新型 CMI，針對肌球蛋白進行干預，從而降低 LVOTG、改善運動耐量與生活質量。FOREST-HCM 研究顯示，長期使用 Aficamten 可穩(wěn)定改善 oHCM 患者的血流動力學參數(shù)和心功能狀態(tài)，且不良事件發(fā)生率較低，為 CMI 治療 oHCM 提供了新的循證依據(jù)，給患者帶來了治療新選擇。

小結

目前，癥狀性 oHCM 的長期管理手段仍較為有限。Aficamten 作為新一代口服 CMI，通過選擇性抑制心肌肌球蛋白，降低 LVOTG、改善心功能。FOREST-HCM 研究持續(xù)驗證了 Aficamten 的長期安全性和療效，填補了相關數(shù)據(jù)的空白，為臨床實踐提供了更扎實的循證依據(jù)。

合作專家

張宇輝 教授

中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院

? 主任醫(yī)師、教授、博士生導師

? 心力衰竭中心主任、心衰重癥監(jiān)護病房（HFCU）主任

? 國家心血管病專家委員會心力衰竭專業(yè)委員會秘書長

? 中華醫(yī)學會心血管病分會心力衰竭學組副組長

? 中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會總干事

? 中國女醫(yī)師協(xié)會心臟與血管專業(yè)委員會，常務委員

? 國家心力衰竭醫(yī)聯(lián)體和中國心力衰竭質控項目秘書長

? 中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤心臟病學專家委員會常務委員

? 中國抗癌協(xié)會整合腫瘤心臟病學專業(yè)委員會常委

? JACC: CardioOncology 國際編委

? Cardiac Failure Review 國際編委

? Cardiology Discovery 編委

? 《中華心力衰竭和心肌病雜志》編輯部主任和副主編

? 獲得獎項：2019「國之名醫(yī)·青年新銳」榮譽稱號、2023「國之名醫(yī)·優(yōu)秀風范」榮譽稱號、2023 年榮獲科技部科技創(chuàng)新領軍人才

? 僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考/閱讀

內容策劃：于洋

內容審核：龍瑞瑾

題圖來源：2025 ESC大會

參考文獻：

[1]. 中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023. 萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺 https://d.wanfangdata.com.cn/Periodical/zgxhzz202301001 (2023).

[2]. Saberi, S. et al. Aficamten Treatment for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC: Heart Failure 13, 102496 (2025).

[3]. ESC Congress 2025. https://esc365.escardio.org/ESC-Congress/sessions/15391-hypertrophic-cardiomyopathy-from-gene-to-treatment.