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近日，中國原創(chuàng)的外周血類TIL細胞——ScTIL技術治療晚期膽道腫瘤的臨床研究登上Cell子刊Cell Reports Medicine。盡管這只是一個概念驗證的臨床研究，但在實體瘤免疫治療領域，卻是概念上的重大突破——人類首次在外周血中分離類TIL細胞并給與基因修飾，而且在惡性程度最高的癌種——膽道腫瘤上驗證其臨床療效。

研究數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，ScTIL將經(jīng)治無效的晚期膽道腫瘤患者的總生存期（OS）延長5倍，其OS甚至顯著優(yōu)于一線標準治療。本研究的PI是北京協(xié)和醫(yī)院肝膽外科的趙海濤教授，ScTIL細胞制備和技術支持由北京卡替（CHINEO）醫(yī)療技術有限公司提供。

近年來，PD-1單抗已成為主流抗癌藥物，細胞治療技術如CAR-T和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）已陸續(xù)有新藥獲批上市。然而，攻克癌癥（尤其是實體瘤）仍任重道遠，文章指出這需要攻克以下“三大難題”才能實現(xiàn)：

1) 異質(zhì)性，即如何能讓T細胞識別所有千百種帶著不同抗原的癌細胞。CAR-T及其他靶向療法只能識別某一兩種，而漏掉其他，是這類技術療效受限的重要原因。

2) 微環(huán)境，即如何能讓T細胞與癌細胞短兵相接時能取勝。癌細胞會抑制T細胞，令其喪失戰(zhàn)斗力。

3) T細胞擴增，即如何能“多快好省”的擴大T細胞“總兵力”。

PD-1單抗僅能對抗微環(huán)境，而未考慮其他兩個難題。TIL療法旨在攻克異質(zhì)性，但依賴于手術取材、化療清淋預處理、大劑量IL-2和體外巨量擴增，故存在應用場景受限、制備失敗率高、毒副作用嚴重、成本高昂、制備周期漫長等諸多局限和弊端。

ScTIL旨在通過融合以下三個創(chuàng)新點，同步攻克三大難題：

第一，繞過手術取材，只需外周血單采，分選類TIL（cTILs）細胞——在特異識別異質(zhì)性腫瘤方面與TIL類似的天然T細胞，以克服異質(zhì)性；

第二，用一種“增強受體”的基因修飾，將癌細胞作用于T細胞的抑制信號逆轉(zhuǎn)為激活信號（剎車變油門）,以克服微環(huán)境難題；

第三，用靶向CD19的CAR的基因修飾，利用患者體內(nèi)B細胞的刺激，實現(xiàn)ScTIL在體內(nèi)擴增，而無需在體外過度擴增。

融合這三個創(chuàng)新點，還能讓患者免于化療清淋和IL-2，并簡化細胞生產(chǎn)流程——縮短周期，降低成本。這種“三合一”策略，在技術路線上完全甩開了CAR-T和TIL的羈絆，是在技術底層“掀桌子”。

這并非“三合一”策略的首次臨床研究。ScTIL治療泛癌種實體瘤的首個臨床研究，在2024年見刊于Cancer Immunology Research，文中報道了完全緩解（CR）病例、較高的疾病控制率和良好的安全性。

北京卡替公司的更早一代的“三合一”策略——增強受體、CD19-CAR修飾的TIL細胞（STIL，或稱“超級TIL”），治療實體瘤的臨床研究略早發(fā)表于Biomedicine & Pharmacotherapy，報道了部分緩解（PR）病例、較高的疾病控制率和良好的安全性。

本次ScTIL研究共治療了10位晚期經(jīng)治無效或術后復發(fā)的膽道腫瘤患者。 試驗結果可見幾大顯著優(yōu)勢：

①制備周期顯著縮短：

從外周血采集到細胞輸注（靜脈到靜脈）的中位時間為 18 天——包含了7天質(zhì)檢周期和當時疫情背景下患者無法及時回輸?shù)囊蛩?，顯著短于TIL療法。據(jù)悉，北京卡替公司最新一代ScTIL技術已將“靜脈到靜脈”周期縮短至2天。

②安全性超出預期：

所有受試者均未觀察到細胞因子釋放綜合征（CRS）及自身免疫性毒性。加分項在于，ScTIL無需化療清淋和IL-2，極大提升了安全性和患者生活質(zhì)量。

③OS提升顯著：

鑒于從設計機制上，ScTIL憑其CD19-CAR利用B細胞刺激而擴增，故而事后分析增加了以基線B細胞水平為標準的分組?；€B細胞水平遠低于正常的患者，機制上難以產(chǎn)生療效，可視為對照組，反之為治療組。

數(shù)據(jù)顯示，治療組和對照組相比，疾病控制率（DCR）分別為100%和0%，可謂天差地別；中位總生存期（mOS）分別為18.3個月和3.2個月，相差5倍之多。而OS是腫瘤療效評價的最終指標，近期FDA特別強調(diào)了這一指標。

對比標準治療更能彰顯ScTIL的潛力。膽道腫瘤一線標準治療吉西他濱+順鉑（GC）方案的mOS是11.7個月，“GC+K藥”三藥聯(lián)合方案是12.7個月。K藥僅能在化療基礎上，讓一線患者OS延長1個月；而ScTIL單藥可讓后線患者mOS達18.3個月，不僅呈現(xiàn)碾壓K藥的態(tài)勢，甚至比一線三藥聯(lián)合方案還延長50%。

作為一種細胞療法，與傳統(tǒng)TIL和實體瘤CAR-T相比，ScTIL帶來了范式革命：首先ScTIL僅需單采無需手術,不僅顯著拓展應用場景，且極大提升制備成功率；第二安全性更好，ScTIL不僅免化療清淋和IL-2，且沒有嚴重的CRS和腫瘤外（On-Target-Off-Tumor）毒性；第三ScTIL無需體外過度擴增，可顯著縮減制備周期和成本；第四ScTIL基本可以門診回輸，顯著降低對醫(yī)療資源（床位、醫(yī)護人員）的占用。

本研究印證了ScTIL技術路線的科學性和可行性。盡管還有待更大樣本量的確證性研究，但不得不說，作為中國原創(chuàng)的底層平臺創(chuàng)新技術，ScTIL帶來了實體瘤細胞治療范式的突破，并展現(xiàn)出未來臨床應用的巨大潛力。

參考資料：

[1]Wan et al., Therapeutic T cells with 3-in-1 strategy for the treatment of biliary tract cancer, Cell Reports Medicine (2025), https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102349