長期以來，病毒一直被認(rèn)為是“敵人”，它們會(huì)引發(fā)流感、肝炎、艾滋病等疾病，甚至在某些癌癥（如人乳頭瘤病毒和宮頸癌、EB病毒和鼻咽癌）的發(fā)病機(jī)制中起到作用。然而，漸漸地，科學(xué)家們開始考慮是否有可能馴服病毒，并將這些微小的“殺手”變成攻擊癌細(xì)胞而不傷害健康細(xì)胞的特效劑。這是溶瘤病毒療法的概念：使用病毒來對(duì)抗癌癥，并使其準(zhǔn)確地針對(duì)腫瘤。

關(guān)于溶瘤病毒

溶瘤病毒是一類能夠選擇性地感染并殺死癌細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞相對(duì)無害的病毒。

在上個(gè)世紀(jì)人們就注意到在癌癥緩解病例發(fā)生前曾有病毒感染的情況。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對(duì)利用病毒治療癌癥的興趣日益高漲。基于“腫瘤選擇性復(fù)制將增加病毒載量從而增強(qiáng)抗腫瘤療效，同時(shí)不傷害正常組織”這一理念，溶瘤病毒成為一種極具吸引力的癌癥治療新方法。

病毒如何“以毒攻毒”？

溶瘤病毒依賴宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，而正常宿主細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞過程上的差異，為腫瘤選擇性復(fù)制提供了可能。癌細(xì)胞在進(jìn)化過程中獲得了抵抗凋亡和生長抑制、逃避免疫系統(tǒng)控制以及無限增殖的能力，這些特性反而有利于病毒的復(fù)制。許多癌細(xì)胞在細(xì)胞抗病毒反應(yīng)通路（如I型干擾素（IFN）信號(hào)通路）上出現(xiàn)缺陷，使得它們更容易被病毒感染，

溶瘤病毒作為抗癌療法的潛在價(jià)值，基于這樣一個(gè)理念：病毒在腫瘤內(nèi)的復(fù)制會(huì)擴(kuò)增病毒載量，從而增強(qiáng)抗腫瘤效力；而其腫瘤選擇性則可帶來良好的毒性特征，使正常組織免受損傷。此外，越來越多的證據(jù)表明，病毒感染腫瘤后還可誘導(dǎo)產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

被病毒裂解的腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放信號(hào)來吸引免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。原本具有免疫抑制特性的腫瘤微環(huán)境由此轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呒せ顮顟B(tài)，使得T細(xì)胞能夠進(jìn)入腫瘤組織并殺傷腫瘤細(xì)胞。

它們可以通過多種機(jī)制發(fā)揮抗癌作用，并且具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，有望成為癌癥綜合治療的重要組成部分。

兒童腦瘤治療現(xiàn)曙光

7月28日，研究人員在《Nature Communications》發(fā)表了溶瘤腺病毒Ad-TD-nsIL12在原發(fā)性或進(jìn)展性小兒IDH野生型彌漫性腦橋腦膠質(zhì)瘤中的兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

兩項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了溶瘤腺病毒Ad-TD-nsIL12在原發(fā)性（A組，NCT05717712）和進(jìn)展性（B組，NCT05717699）兒童IDH野生型（WT）彌漫性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG）中的初步療效。共有15名患者參加了研究，其中9名在A組，6名在B組。結(jié)果顯示：

在A組中，觀察到5例患者腫瘤縮小，在5例腫瘤縮小的患者中，4例縮小幅度超過25%，1例縮小幅度不足25%?？陀^緩解率（ORR）為33.3%，疾病控制率（DCR）為88.9%。A組在病毒治療后，從首次注射病毒起算的中位總生存期（mOS）為10.3個(gè)月，有2例患者生存超過12個(gè)月。B組無論在腫瘤反應(yīng)還是干預(yù)后中位總生存期方面均差于A組。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證治療效果，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，比較了A組和B組患者與我們中心病例的生存結(jié)果，發(fā)現(xiàn)A組和B組都表現(xiàn)出更長的中位生存期，這些發(fā)現(xiàn)共同表明，病毒治療導(dǎo)致了臨床上顯著的生存期延長。

這些試驗(yàn)證實(shí)了Ad-TD-nsIL12的安全性，并提供了初步的療效證據(jù)。

成功案例：結(jié)直腸癌巨大轉(zhuǎn)移灶的完全緩解

2024年7月，我國研究人員分享了一例結(jié)直腸癌巨大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移經(jīng)瘤內(nèi)注射溶瘤病毒H101聯(lián)合卡培他濱治療后達(dá)到病理完全緩解的病例報(bào)告。

該患者為一位50多歲男性，2020年11月因右半結(jié)腸癌接受手術(shù)，術(shù)后未接受輔助化療、靶向或免疫治療。2022年2月起，患者出現(xiàn)體重下降、乏力、腹痛、食欲減退等全身癥狀，6月CT檢查發(fā)現(xiàn)腹部一枚直徑12厘米的巨大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)活檢確認(rèn)為腸腺癌復(fù)發(fā)?？紤]到患者對(duì)系統(tǒng)性治療副作用的擔(dān)憂，最終選擇瘤內(nèi)注射溶瘤病毒H101聯(lián)合卡培他濱的治療方案。

患者在首次瘤內(nèi)注射溶瘤病毒H101后3-5天即出現(xiàn)腹痛緩解和體位改善，第二次注射時(shí)腫瘤質(zhì)地已明顯變軟。治療3周后（2022年8月8日），CT顯示腫瘤從12厘米縮小至4.5厘米，之后持續(xù)退縮，至第18周（2022年11月29日）幾乎消失。截至2024年2月隨訪，無復(fù)發(fā)，無進(jìn)展生存期達(dá)19個(gè)月。

腫瘤標(biāo)志物CEA和CA19-9也顯著下降并恢復(fù)正常。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，患者達(dá)到完全緩解（CR）。主要副作用為一過性發(fā)熱（最高39°C），物理降溫后可緩解?；颊邔?duì)治療效果滿意，整體狀態(tài)良好。

綜上可見，溶瘤病毒在癌癥治療領(lǐng)域具有一定的前景。

注意

雖然溶瘤病毒顯示出一定的治療潛力，然而我們的免疫系統(tǒng)擅長控制病毒感染，但它并不具備區(qū)分惡性病原體與治療性病毒所需的精細(xì)能力，可能會(huì)殺傷溶瘤病毒。因此，免疫系統(tǒng)的反應(yīng)可能會(huì)嚴(yán)重限制病毒療法的療效。

無法保證患者接受治療后一定會(huì)產(chǎn)生腫瘤縮小等情況，也有可能出現(xiàn)腫瘤沒有得到控制，甚至繼續(xù)進(jìn)展等情況。因此，在接受治療之前，患者和家屬應(yīng)該與主治醫(yī)生/研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行深入、坦誠的溝通，詳細(xì)了解后再接受治療。

結(jié)語

目前，全球已有多款溶瘤病毒藥物獲批上市。例如，2015年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了溶瘤皰疹病毒T-VEC用于黑色素瘤。除了已獲批上市的藥物外，還有大量的溶瘤病毒藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這些臨床試驗(yàn)涵蓋了多種癌癥類型，如肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌等。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，溶瘤病毒治療有望取得更大的突破。盡管目前仍面臨一些挑戰(zhàn)，但相信在科研人員的不斷努力下，溶瘤病毒將在癌癥治療領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用，為癌癥患者帶來更多的生存機(jī)會(huì)和更好的生活質(zhì)量。