近日，美國凱斯西儲大學(xué)研究團隊在《Nature Microbiology》雜志上發(fā)布了一篇名為《HIV感染使CD4+T細胞重新編程，使其處于靜止狀態(tài)并進入前病毒潛伏期》的文章。

這項研究發(fā)現(xiàn)，HIV 并不是被動地“躲進”休眠的 T 細胞，而是在感染后的 72 小時內(nèi)主動重編程宿主細胞，啟動 KLF2 和 p53 通路、壓制增殖因子 MYC，讓細胞進入靜止狀態(tài)，從而把自己和細胞一同隱藏起來，形成難以清除的潛伏庫。

這一機制顛覆了長期的認知，也為未來通過干預(yù)這條通路來阻斷或清除 HIV 潛伏提供了新的思路。

核心發(fā)現(xiàn)：HIV感染激發(fā)T細胞進入“休眠”狀態(tài)

最近的研究揭示了一個不為人所知的機制：HIV病毒并非簡單地在干細胞中建立潛伏，而是主動地、主動地“劫持”并重編程CD4+ T細胞，使其進入靜止或“休眠”（靜止）狀態(tài)，從而為病毒自身創(chuàng)造一個長期的、受保護的潛伏庫（潛在儲庫）。

暫停狀態(tài)對病毒的生存至關(guān)重要，因為在狀態(tài)下，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）無法有效清除這種病毒。

病毒如何重編程T細胞？

研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染會引發(fā)一系列轉(zhuǎn)錄組的變化，這意味著細胞的內(nèi)基因表達模式的全面改變。這些變化激活了兩個關(guān)鍵的細胞信號采集：

p53因子：p53因子是一種著名的腫瘤抑制基因，在細胞早期和DNA損傷時被激活，并能誘導(dǎo)細胞進入生長信號或信號通路。研究表明，HIV會激活p53因子，這有助于病毒實現(xiàn)其目標。

KLF2基因：這是一個誘導(dǎo)細胞進入靜止狀態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染會顯著上調(diào)KLF2的表達水平。

更重要的是，這種上調(diào)不是激活的，而是依賴于HIV病毒整合到另一個基因組中。當研究人員使用一種名為拉替拉韋（raltegravir）的藥物阻止病毒整合時，KLF2的水平就不會上升。

這表明不可實現(xiàn)的良好作用是病毒實現(xiàn)兩個潛伏的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，同時激活p53和KLF2全部的細胞，其內(nèi)部HIV病毒的轉(zhuǎn)錄活性最低，這表明病毒已經(jīng)成功進入了深度潛伏狀態(tài)。

關(guān)鍵“犧牲品”：MYC基因

為了讓細胞進入休眠狀態(tài)，HIV必須關(guān)閉細胞的增殖開關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染導(dǎo)致了MYC基因及其相關(guān)信號減弱的顯著降低。MYC是一個驅(qū)動細胞增殖和增殖的關(guān)鍵基因。當MYC被萎縮后，細胞的增殖、抑制和翻譯活動就會減慢，導(dǎo)致細胞最終進入靜止狀態(tài)。

為了驗證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員進行了“MYC基因敲除”實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨的MYC基因就足以模擬HIV感染引起的細胞急劇組變化和增殖減慢。這說明MYC的休眠是HIV感染誘導(dǎo)T細胞休眠的一個核心環(huán)節(jié)。

對HIV感染者的意義

最近的研究提供了關(guān)于艾滋病毒病毒如何建立和維持其潛伏庫的新觀點。以下是幾個關(guān)鍵的啟示：

潛伏庫的“先天性”形成：病毒在感染CD4+ T細胞后，并非偶然地進入潛伏，而是通過一套設(shè)計的分子機制激發(fā)促使細胞進入休眠，從而保證自身的持續(xù)存在。這解釋了為什么即使接受了有效的ART治療，潛伏庫仍然難以被根除。

新的靶點：既然病毒通過激活p53和KLF2并糾纏MYC來實現(xiàn)潛伏，那么針對這些分子的新療法可能會為清除潛伏庫提供新的策略。例如，開發(fā)出抑制KLF2或p53的藥物，以阻止病毒進入休眠狀態(tài)。相反，如果能重新激活MYC，或許可以“喚醒”潛伏的病毒，在ART的攻擊中誘發(fā)暴露。

Tat蛋白的潛在作用：研究還指出，HIV的Tat蛋白可能在誘導(dǎo)這種休眠程序中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因為它能夠獨立于其他病毒蛋白誘導(dǎo)類似的效果。這為未來的研究指明了方向，即研究Tat蛋白如何具體地調(diào)節(jié)細胞信號信號通路。

總的來說，這項研究極大地加深了我們對HIV潛伏庫的認識，從被動的“躲藏”到主動機制的“重編程”。它為我們戰(zhàn)勝HIV潛伏庫、實現(xiàn)功能性治愈提供了新的希望和思路。

文章標題：HIV infection reprogrammes CD4+ T cells for quiescence and entry into proviral latency
作者：Leah M. Plasek Hegde, Lalith S. Gunawardane,et al.
DOI：10.1038/s41564-025-02128-y
編譯：松鼠哥