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我國晚期宮頸癌患者，終于迎來了一種新療法。

國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準法米替尼+卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法上市，用于治療既往經(jīng)過含鉑化療、但未經(jīng)過貝伐珠單抗治療的復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者[1]。

此次獲批基于2期臨床研究SHR-1210-II-217的數(shù)據(jù)，從最新研究數(shù)據(jù)來看，法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療組對于未經(jīng)過貝伐珠單抗治療的患者的客觀緩解率（ORR）達到44.6%；中位無進展生存期（mPFS）為6.4個月；中位總生存期（mOS）更是達到了創(chuàng)紀錄的20.2個月[2]。

SHR-1210-II-217研究論文首頁截圖[2]

不難看出，這一聯(lián)合治療方案的數(shù)據(jù)刷新了我國宮頸癌二線治療生存期的記錄，為我國晚期宮頸癌患者帶來長生存希望。要想搞清楚法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗為何能取得如此優(yōu)異的療效，還得從宮頸癌的治療史說起。

1981年，順鉑的引入是晚期宮頸癌治療的第一個轉(zhuǎn)折點[3]，但是患者的總生存期仍未達到1年[4]。三十三年后，抗血管生成藥物將復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的mOS提升到17個月，將患者的死亡風險降低了29%[5]，化療聯(lián)合抗血管生成藥物也成為首選一線治療方案[6]。不過，絕大部分患者仍會復發(fā)，這些治療后進展的患者，又面臨無藥可醫(yī)的局面。2018年，雖然免疫檢查點抑制劑獲批復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療[7]，但是單藥療效非常有限，即使聯(lián)合其他藥物ORR也只停留在0%-31.8%之間[8-11]。

正是在這樣的大背景下，抗血管生成的法米替尼聯(lián)合PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗這一方案就誕生了。法米替尼是一種新型多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠靶向VEGFR2、PDGFRβ和c-Kit等多個靶點。在介紹它的威力之前，我們先要回顧下腫瘤的血管生成，因為法米替尼發(fā)揮作用與血管生成密不可分。

我們都知道，腫瘤代謝旺盛、增殖迅速，因此它對氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)有極大的需求。早在十九世紀，科學家就觀察到了腫瘤生長伴隨著血管的增加[12]。直到1968年，科學家才首次證實腫瘤細胞確實能釋放血管生成因子，促進腫瘤的生長[13,14]。

因此，三年之后，哈佛醫(yī)學院的Judah Folkman就提出了——開發(fā)血管生成抑制劑治療癌癥的創(chuàng)新想法[15]。在此之后，科學家找到了大量與腫瘤血管生成相關(guān)的信號通路，受體酪氨酸激酶c-Kit、VEGFR2和PDGFRβ就是其中的三個。

VEGF是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的典型細胞因子，它在與受體酪氨酸激酶VEGFR結(jié)合之后，會激活血管內(nèi)皮細胞的生長和生存，以及血管生成相關(guān)的典型下游信號通路（如PI3K/AKT/mTOR等），進而促進血管的生成，以及腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[16]。有研究表明，在病理性血管生成中，最關(guān)鍵的信號通路是VEGF-A/VEGFR2，它可以促進內(nèi)皮細胞的分裂和形態(tài)發(fā)生，并誘導癌細胞的增殖、遷移、侵襲和瘤內(nèi)血管生成[17]。

在宮頸癌中，HPV病毒編碼的致癌蛋白E6和E7，分別會導致抑癌蛋白p53的降解和pRb的失活，進而導致VEGF表達上調(diào)，從而驅(qū)動腫瘤血管生成[18]。我國西京醫(yī)院團隊的一項研究發(fā)現(xiàn)，81.0%的宮頸癌患者存在VEGFR2中/高水平表達；而且，VEGFR2高表達預(yù)示著OS較差[19]。因此，阻斷VEGF/VEGFR信號通路，就有抑制宮頸癌進展的作用，抗VEGF抗體的成功，就是最好的證據(jù)。體外研究表明，法米替尼對VEGFR2有較強的抑制活性，IC50值為4.7nM[20]。

VEGFR2在宮頸癌中高表達且與OS密切相關(guān)[19]

雖然抗VEGF單抗取得了一些積極成果，但臨床獲益并未達到預(yù)期，患者的PFS率改善不大，OS率改善甚微，甚至在一些治療失敗的病例中，患者遭受的毒性反應(yīng)藥遠遠大于治療效果[16]。正如前文所言，腫瘤的血管生成受多條通路控制，因此腫瘤可以通過其他通路逃避單一抗VEGF單抗的治療作用。

PDGFR和它的配體PDGF，也在腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用。它們是血管生成過程中，募集周細胞的關(guān)鍵信號通路，對血管發(fā)育、穩(wěn)定、成熟和重塑有至關(guān)重要的作用[21]。

在這條信號通路中，被研究最多的當屬PDGF-BB/PDGFRβ，它可以調(diào)控MAPK/ERK、PI3K/AKT和JNK等重要促癌通路，可促進癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[22]。此外，PDGFRβ還通過影響細胞與細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)之間的張力，參與間質(zhì)壓力的調(diào)節(jié)[23]。要知道，由于不規(guī)則的血管生成導致腫瘤血管發(fā)育異常，大多數(shù)惡性腫瘤的間質(zhì)壓力都會升高，這給抗癌藥物從血液循環(huán)中進入腫瘤造成了生理障礙[23]。

已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，52.7%的宮頸癌腫瘤細胞PDGFRβ呈陽性，62.5%的宮頸癌細胞系表達PDGFB[23]；而且，科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者腫瘤組織的間質(zhì)壓力增加[24]。值得注意的是，有研究表明，特異性抑制PDGFRβ活性可顯著降低PDGF-BB高表達腫瘤的生長和血管生成[25]。體外研究結(jié)果顯示，法米替尼對PDGFRβ也有較強的抑制活性，IC50值為6.6nM[20]，遠低于其他TKIs。

52.7%的腫瘤細胞中PDGFRβ呈陽性[23]

值得注意的是，來自瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，同時抑制VEGF和PDGFR可以發(fā)揮協(xié)同作用：抑制PDGFRβ會阻斷周細胞的募集，從而使血管暴露于VEGF抑制劑，進而抑制血管萌發(fā)并加劇腫瘤缺氧，達到更強的抑瘤作用[26]。

除了能阻斷VEGF和PDGFR通路之外，法米替尼還可以抑制受體酪氨酸激酶c-Kit的活性。在被配體干細胞因子（SCF）激活后，c-Kit可促進血管平滑肌細胞的生存并抑制凋亡，還可以激活促血管生成反應(yīng)，增強內(nèi)皮細胞的遷移能力和毛細血管的形成；而c-Kit缺失，則會阻礙血管內(nèi)皮干細胞的增殖，并抑制體內(nèi)血管生成[27]。

一項來自中國的研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌中，c-Kit的表達隨宮頸癌分化程度降低而升高，這說明c-Kit與宮頸癌的侵襲能力有關(guān)[28]。法米替尼對c-Kit的抑制活性超強，IC50值僅為2.3nM[20]，是其他TKIs的數(shù)倍到數(shù)百倍。

法米替尼對VEGFR2、PDGFRβ和c-Kit等與血管生成密切相關(guān)的受體酪氨酸激酶，有強效抑制能力，就是法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗能刷新晚期宮頸癌二線治療生存期紀錄的關(guān)鍵原因之一。

除了可以直接抗癌之外，近年來，科學家發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物其實可以平衡腫瘤微環(huán)境中的抗血管生成信號與促血管生成信號，進而促使腫瘤血管正�；�，重塑腫瘤血管和免疫微環(huán)境，最終增效免疫檢查點抑制劑的抗癌能力[29]。而抗血管藥物法米替尼與免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗的組合，恰好實現(xiàn)了上述的協(xié)同增效作用，這也是這一組合療法表現(xiàn)優(yōu)異的第二個重要原因。

總的來說，由于對三種重要促血管生成受體酪氨酸激酶的強效抑制作用，讓法米替尼不僅有直接抗腫瘤能力，還通過重塑腫瘤血管系統(tǒng)和免疫微環(huán)境，增強了免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗的抗癌效果。在上述機制的加持下，這一聯(lián)合治療方案，進一步給患者帶來了有臨床意義的生存獲益，而且沒有增加新的不良反應(yīng)譜。

值得期待的是，在二線治療取得成功的法米替尼+卡瑞利珠單抗沒有止步，而是正在往一線治療進發(fā)。目前，隨機對照、開放標簽、多中心III期臨床研究SHR-1210-III-329正在積極推進中[30]，這個研究在探索這一組合療法一線治療復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效和安全性。如果這一聯(lián)合療法在復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌一線治療中獲得陽性結(jié)果，將會開啟復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療的“去化療”新時代。

參考文獻：

[1].https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250529152509182.html

[2].Xia L, Zhang K, Tang Y, et al. Camrelizumab Plus Famitinib versus Camrelizumab Alone and Investigator's Choice of Chemotherapy in Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Randomized, Phase II Study. J Clin Oncol. 2025;43(24):2720-2733. doi:10.1200/JCO-24-02495

[3].Thigpen T, Shingleton H, Homesley H, Lagasse L, Blessing J. Cis-platinum in treatment of advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Cancer. 1981;48(4):899-903. doi:10.1002/1097-0142(19810815)48:4<899::aid-cncr2820480406>3.0.co;2-6

[4].Tomao F, Papa A, Rossi L, et al. Angiogenesis and antiangiogenic agents in cervical cancer. Onco Targets Ther. 2014;7:2237-2248. Published 2014 Dec 3. doi:10.2147/OTT.S68286

[5].Tewari KS, Sill MW, Long HJ 3rd, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer [published correction appears in N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):702. doi: 10.1056/NEJMx170002.]. N Engl J Med. 2014;370(8):734-743. doi:10.1056/NEJMoa1309748

[6].Abu-Rustum NR, Yashar CM, Arend R, et al. NCCN Guidelines? Insights: Cervical Cancer, Version 1.2024. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(12):1224-1233. doi:10.6004/jnccn.2023.0062

[7].Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10. doi:10.1200/JCO.19.02105

[8].O'Malley D M, Oaknin A, Monk B J, et al. LBA34 Single-agent anti-PD-1 balstilimab or in combination with anti-CTLA-4 zalifrelimab for recurrent/metastatic (R/M) cervical cancer (CC): Preliminary results of two independent phase II trials[J]. Annals of Oncology, 2020, 31: S1164-S1165. doi:10.1016/j.annonc.2020.08.2264

[9].Naumann R W, Oaknin A, Meyer T, et al. Efficacy and safety of nivolumab (Nivo)+ ipilimumab (Ipi) in patients (pts) with recurrent/metastatic (R/M) cervical cancer: Results from CheckMate 358[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: v898-v899.

[10].Oaknin A, Backes F, Van Nieuwenhuysen E, et al. LIO-1: initial phase 2 experience of lucitanib+ nivolumab in patients with metastatic or recurrent cervical cancer (NCT04042116; ENGOT-GYN3/AGO/LIO)(034)[J]. Gynecologic Oncology, 2022, 166: S24.

[11].Friedman CF, Snyder Charen A, Zhou Q, et al. Phase II study of atezolizumab in combination with bevacizumab in patients with advanced cervical cancer. J Immunother Cancer. 2020;8(2):e001126. doi:10.1136/jitc-2020-001126

[12].Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat Rev Cancer. 2002;2(10):795-803. doi:10.1038/nrc909

[13].Greenblatt M, Shubi P. Tumor angiogenesis: transfilter diffusion studies in the hamster by the transparent chamber technique. J Natl Cancer Inst. 1968;41(1):111-124.

[14].Ehrmann RL, Knoth M. Choriocarcinoma. Transfilter stimulation of vasoproliferation in the hamster cheek pouch. Studied by light and electron microscopy. J Natl Cancer Inst. 1968;41(6):1329-1341.

[15].Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971;285(21):1182-1186. doi:10.1056/NEJM197111182852108

[16].Liu ZL, Chen HH, Zheng LL, Sun LP, Shi L. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):198. Published 2023 May 11. doi:10.1038/s41392-023-01460-1

[17].Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat Rev Cancer. 2002;2(10):795-803. doi:10.1038/nrc909

[18].Minion LE, Tewari KS. Cervical cancer - State of the science: From angiogenesis blockade to checkpoint inhibition. Gynecol Oncol. 2018;148(3):609-621. doi:10.1016/j.ygyno.2018.01.009

[19].Dang YZ, Zhang Y, Li JP, et al. High VEGFR1/2 expression levels are predictors of poor survival in patients with cervical cancer. Medicine (Baltimore). 2017;96(1):e5772. doi:10.1097/MD.0000000000005772

[20].Zhou A, Zhang W, Chang C, et al. Phase I study of the safety, pharmacokinetics and antitumor activity of famitinib. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;72(5):1043-1053. doi:10.1007/s00280-013-2282-y

[21].Lindahl P, Johansson BR, Levéen P, Betsholtz C. Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGF-B-deficient mice. Science. 1997;277(5323):242-245. doi:10.1126/science.277.5323.242

[22].Zou X, Tang XY, Qu ZY, et al. Targeting the PDGF/PDGFR signaling pathway for cancer therapy: A review. Int J Biol Macromol. 2022;202:539-557. doi:10.1016/j.ijbiomac.2022.01.113

[23].Taja-Chayeb L, Chavez-Blanco A, Martínez-Tlahuel J, et al. Expression of platelet derived growth factor family members and the potential role of imatinib mesylate for cervical cancer. Cancer Cell Int. 2006;6:22. Published 2006 Oct 2. doi:10.1186/1475-2867-6-22

[24].Roh HD, Boucher Y, Kalnicki S, Buchsbaum R, Bloomer WD, Jain RK. Interstitial hypertension in carcinoma of uterine cervix in patients: possible correlation with tumor oxygenation and radiation response. Cancer Res. 1991;51(24):6695-6698.

[25].Tsioumpekou M, Cunha SI, Ma H, et al. Specific targeting of PDGFRβ in the stroma inhibits growth and angiogenesis in tumors with high PDGF-BB expression [published correction appears in Theranostics. 2020 Jun 11;10(16):7406-7408. doi: 10.7150/thno.48039.]. Theranostics. 2020;10(3):1122-1135. Published 2020 Jan 1. doi:10.7150/thno.37851

[26].Hosaka K, Yang Y, Seki T, et al. Therapeutic paradigm of dual targeting VEGF and PDGF for effectively treating FGF-2 off-target tumors. Nat Commun. 2020;11(1):3704. Published 2020 Jul 24. doi:10.1038/s41467-020-17525-6

[27].Shan HJ, Jiang K, Zhao MZ, et al. SCF/c-Kit-activated signaling and angiogenesis require Gαi1 and Gαi3. Int J Biol Sci. 2023;19(6):1910-1924. Published 2023 Mar 27. doi:10.7150/ijbs.82855

[28].Taximaimaiti R, Abudujilile D, Maihemuti M, Abuliken X, Abudulimu H. Expression of AMHR2 and C-KIT in cervical lesions in Uyghur Women of Xinjiang, China. Medicine (Baltimore). 2018;97(22):e10793. doi:10.1097/MD.0000000000010793

[29].Lee WS, Yang H, Chon HJ, Kim C. Combination of anti-angiogenic therapy and immune checkpoint blockade normalizes vascular-immune crosstalk to potentiate cancer immunity. Exp Mol Med. 2020;52(9):1475-1485. doi:10.1038/s12276-020-00500-y

[30].https://clinicaltrials.gov/study/NCT04906993

本文作者丨BioTalker