組織穩(wěn)態(tài)依賴于多種巨噬細(xì)胞群，這些巨噬細(xì)胞群駐留在不同的亞組織區(qū)室或微環(huán)境中，并被認(rèn)為支持特殊的組織功能。最近的研究表明，血管微環(huán)境的功能衰退可能導(dǎo)致各種與年齡相關(guān)的疾病發(fā)生。

然而，目前尚不清楚組織駐留巨噬細(xì)胞如何延緩或加劇這種微環(huán)境特異性的衰老過程 。

2025年10月15日，來自紐約大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表題為“Niche-specific dermal macrophage loss promotes skin capillary ageing”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)血管相關(guān)巨噬細(xì)胞 (CAM) 會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而選擇性丟失，從而導(dǎo)致老年小鼠的血管修復(fù)受損和組織灌注減少。

為了模擬哺乳動(dòng)物組織衰老，研究人員采用了活體顯微鏡技術(shù)，在活體小鼠的整個(gè)生命周期內(nèi)，以非侵入性的方式觀察皮膚駐留的巨噬細(xì)胞群。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，皮膚巨噬細(xì)胞含量在微環(huán)境中特異性下降，且上層真皮的巨噬細(xì)胞丟失速度比表皮和下層真皮更快。

值得一提的是，利用 Cre 依賴性雙報(bào)告系統(tǒng)（ Cx3cr1 creERT2 R26 mTmG ）對(duì)小鼠進(jìn)行熒光標(biāo)記的 CAM 的延時(shí)記錄發(fā)現(xiàn)，缺乏相關(guān)巨噬細(xì)胞的毛細(xì)血管的紅細(xì)胞流動(dòng)阻塞率更高。

鑒于毛細(xì)血管相關(guān)巨噬細(xì)胞（CAM）與毛細(xì)血管血流之間的聯(lián)系，研究人員接下來評(píng)估 CAM 支持毛細(xì)血管功能的細(xì)胞機(jī)制。利用激光誘導(dǎo)的血液凝固模型來精確瞄準(zhǔn)和阻止單個(gè)毛細(xì)血管段中的血流，并追蹤了周圍 CAM 到激光誘導(dǎo)的血凝塊的每日位移，發(fā)現(xiàn) CAM 募集到毛細(xì)血管損傷部位以及紅細(xì)胞吞噬局部限制在約 80 μm 以內(nèi)，并且主要發(fā)生在受傷后的前 2 天內(nèi)。這些數(shù)據(jù)表明，局部 CAM 募集（部分通過 CX3CR1 信號(hào)傳導(dǎo)）對(duì)于毛細(xì)血管修復(fù)和生理衰老過程中血管網(wǎng)絡(luò)的長(zhǎng)期保存至關(guān)重要。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)局部 CAM 的募集和吞噬細(xì)胞對(duì)血管碎片的清除對(duì)于維持毛細(xì)血管功能至關(guān)重要。

以往研究表明穩(wěn)態(tài) CAM 增殖不足以維持穩(wěn)定的群體密度，但尚不清楚諸如大面積組織損傷等外部因素是否能夠長(zhǎng)期增加 CAM 密度，并改善老年小鼠的毛細(xì)血管功能。

本研究表明，老年小鼠的 CAM 可以在環(huán)境變化（例如組織損傷）后穩(wěn)定擴(kuò)增?？紤]到損傷會(huì)對(duì)小鼠機(jī)體帶來不利影響，研究人員接下來尋求可直接增加 CAM 密度而不造成局部損傷的方法。具體來說，研究人員使用了經(jīng)典巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)因子 CSF1 與豬 IgG Fc 區(qū)（CSF1-Fc）的融合蛋白進(jìn)行刺激，據(jù)報(bào)道該蛋白可以強(qiáng)效增加多種組織（包括皮膚）中的巨噬細(xì)胞密度 。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)側(cè) PBS 對(duì)照組相比，CSF1 治療組爪中的 CAM 顯著增加，而對(duì)側(cè) PBS 對(duì)照組與治療前相比沒有顯著變化。

值得注意的是，與PBS處理的對(duì)照組小鼠相比，CSF1治療足以改善老年小鼠的穩(wěn)態(tài)毛細(xì)血管血流，并促進(jìn)毛細(xì)血管修復(fù)和再灌注。這些數(shù)據(jù)表明恢復(fù)老年小鼠真皮巨噬細(xì)胞密度可以改善與年齡相關(guān)的血管功能障礙。

總的來說，該研究表明，CAM 的損失：(1) 在生命的最初幾個(gè)月內(nèi)開始；(2) 在整個(gè)生命過程中不斷進(jìn)行；(3) 在功能上損害血管功能。此外，這項(xiàng)研究為在活體哺乳動(dòng)物的單細(xì)胞水平上研究與年齡相關(guān)的組織穩(wěn)態(tài)偏差提供了很好的基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09639-y