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乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，90%乳腺癌導(dǎo)致的死亡都可歸因于癌癥轉(zhuǎn)移。除了年齡、生育史、雌激素水平、生活方式等眾所周知的影響因素外，心理壓力也是乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要風(fēng)險因素之一，。

近期，《癌癥研究》雜志發(fā)表了來自我國同濟大學(xué)俞作仁團隊的論文，研究者們首次發(fā)現(xiàn)了一種癌癥壓力應(yīng)激誘發(fā)的中性粒細胞亞型（CSP）。中性粒細胞在皮質(zhì)酮的激活下，由癌癥相關(guān)表型（CP）轉(zhuǎn)化為CSP，過表達炎性趨化因子CCL3和CCL4，促進乳腺癌細胞向肺部遷移。

哎，中性粒細胞，又是你；哎，壓力太大了，不怪你……

中性粒細胞是腫瘤研究的常客了。雖然它出身于免疫系統(tǒng)，但在很多時候扮演的卻都是促癌的角色。一方面，中性粒細胞能夠產(chǎn)生活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和過氧化氫（H2O2）直接抑制癌細胞；另一方面，中性粒細胞卻會浸潤轉(zhuǎn)移前組織，重塑細胞外基質(zhì)、促進血管生成，為癌細胞轉(zhuǎn)移提前養(yǎng)育“沃土”。

在本次研究中，研究者們正是對轉(zhuǎn)移前的肺部微環(huán)境進行了分析。

研究者通過每天隨機時間段給小鼠施加隨機刺激，如噪音、束縛、高臺等給小鼠制造慢性壓力，尾靜脈注射乳腺癌細胞造模。首先，慢性壓力的確增加了小鼠的肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量，小鼠血清中的兩種主要應(yīng)激激素去甲腎上腺素和皮質(zhì)酮水平都顯著升高。

對肺組織的單細胞測序結(jié)果顯示，慢性壓力小鼠肺部的中性粒細胞和內(nèi)皮細胞比例顯著增加，T細胞、B細胞和NK細胞等比例則顯著降低。而中性粒細胞也顯著增加，功能實驗結(jié)果顯示，這些中性粒細胞顯著增加了乳腺癌細胞的侵襲能力，提示中性粒細胞在壓力誘導(dǎo)的肺轉(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵作用。

研究者對中性粒細胞表型進行了進一步的分析，發(fā)現(xiàn)在慢性壓力小鼠中出現(xiàn)了一種全新的亞型CSP，CSP亞型以高表達Ccl3、Ccl4、Cxcl2、Il1r2和Cebpb等促轉(zhuǎn)移和炎癥相關(guān)基因為特征。通路富集分析顯示，與一般中性粒細胞不同，CSP亞型富集趨化因子信號通路。

CSP亞型由壓力激素皮質(zhì)酮誘導(dǎo)產(chǎn)生，皮質(zhì)醇激活糖皮質(zhì)激素受體NR3C1，誘導(dǎo)中性粒細胞的Cebpb表達，向CSP轉(zhuǎn)化。CSP高表達的CCL3和CCL4可結(jié)合CCR1，顯著增強CCR1+乳腺癌細胞的侵襲能力，使用CCL3/4抑制劑前列腺素E2則能有效抑制CSP亞型的促癌作用。

研究者嘗試使用Ly6G抗體消耗中性粒細胞、敲除Ccl3/4，又或者使用CCR1抑制劑BX471，都能顯著減少小鼠乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。

總結(jié)一下，本研究發(fā)現(xiàn)了一種全新的壓力促乳腺癌肺轉(zhuǎn)移相關(guān)的中性粒細胞亞型，并厘清了其作用通路，為新型療法提供了潛在的靶點。

參考資料：

[1]Zhang, Y., Wang, Y., Liu, Y., & Yu, Z. (2025). Stress promotes lung metastasis in breast cancer by altering neutrophil differentiation. Cancer Research, 85(18), e123456. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1763

本文作者丨代絲雨