近日，《通訊醫(yī)學(xué)》發(fā)布了一篇名為《早期大流行性HIV-1整合位點(diǎn)偏好因解剖部位而異》的文章。

這項(xiàng)研究揭示了HIV如何在不同組織中以不同方式“藏身”，并非隨機(jī)整合入人體DNA，而是根據(jù)所在環(huán)境選擇潛伏位置。研究人員利用上世紀(jì)HIV/AIDS疫情早期的珍貴組織樣本，首次在多個(gè)器官中觀察到病毒的自然分布，發(fā)現(xiàn)它會(huì)因組織差異而調(diào)整潛伏策略。

這一發(fā)現(xiàn)不僅幫助解釋了HIV長(zhǎng)期難以根除的原因，也為未來(lái)開(kāi)發(fā)能精準(zhǔn)清除或“沉默”潛伏病毒的治療方法提供了新思路。

病毒如何嵌入宿主DNA？

艾滋病病毒（HIV）之所以難以徹底根除，癥結(jié)在于其高超的“潛伏”能力。即使現(xiàn)代抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）能有效抑制病毒，一旦患者停藥，休眠的病毒就可能迅速?gòu)?fù)蘇。

近日，一項(xiàng)由加拿大西安大略大學(xué)和卡爾加里大學(xué)研究人員主導(dǎo)的最新研究，揭示了HIV病毒潛伏的核心秘密：它在人體的不同組織中，會(huì)采取截然不同的“安營(yíng)扎寨”策略。這一發(fā)現(xiàn)，被視為未來(lái)開(kāi)發(fā)靶向療法、徹底清除病毒的關(guān)鍵一步。

在潛伏期，HIV會(huì)變成休眠的“前病毒”（provirus），將自己的基因組永久性地嵌入宿主細(xì)胞的DNA中。這些深藏不露的病毒“殘跡”是目前ART藥物無(wú)法觸及的，迫使患者不得不終身服藥。

此前的研究已確認(rèn)，病毒可以潛伏在多種組織和細(xì)胞類型中，包括血液中的輔助性T細(xì)胞、腸道，甚至是大腦。但科學(xué)家一直不明白，病毒是如何在如此多樣化的環(huán)境中立足的。

這項(xiàng)發(fā)表在《通訊醫(yī)學(xué)》（CommunicationsMedicine）雜志上的研究，通過(guò)分析早期HIV/AIDS疫情時(shí)期收集的罕見(jiàn)組織樣本（包括血液、食道、胃、十二指腸、結(jié)腸和大腦），發(fā)現(xiàn)病毒的整合模式并非隨機(jī)，而是高度組織特異性。

大腦區(qū)域潛伏模式大不同

研究人員對(duì)病毒整合入宿主基因組的頻率進(jìn)行了詳細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)不同組織間的整合模式存在顯著差異：

大腦的獨(dú)特策略：在大腦組織中，HIV表現(xiàn)出明顯的“避開(kāi)活躍區(qū)”的傾向。病毒更少整合到活躍的基因區(qū)域中，而是更頻繁地藏匿在相對(duì)沉寂的重復(fù)元件（SINEs）和可接近的DNA區(qū)域（DHS）中。

科學(xué)家推測(cè)，這可能是因?yàn)榇竽X細(xì)胞中缺乏指導(dǎo)HIV整合入活躍基因的關(guān)鍵蛋白LEDGF/p75，以及存在更多能將病毒推向不活躍區(qū)域的抗病毒蛋白APOBEC3。這種策略有助于病毒逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除。

其他組織的共性：相比之下，血液和胃腸道（食道、胃、結(jié)腸等）組織雖然也有一些差異，但整體上保持了相似的整合模式，通常更偏向于活躍的基因區(qū)。

存在共享的“長(zhǎng)期庇護(hù)所”

盡管存在組織差異，但研究也發(fā)現(xiàn)了一個(gè)驚人的現(xiàn)象：

熱點(diǎn)重疊：研究發(fā)現(xiàn)，有超過(guò)17%的病毒整合位點(diǎn)在不同的組織間是共享的，甚至有近19%的位點(diǎn)在不同的感染者個(gè)體間也是共享的。這有力地證實(shí)了HIV并非隨機(jī)整合，而是高度精準(zhǔn)地靶向某些基因組區(qū)域。

超級(jí)熱點(diǎn)：一個(gè)名為TBC1D5的基因位點(diǎn)，在所有受試者的組織中都出現(xiàn)了整合。這表明特定的基因區(qū)域可能作為病毒的“超級(jí)庇護(hù)所”，在不同個(gè)體和組織中都非常適合病毒的長(zhǎng)期潛伏。

疾病關(guān)聯(lián)：研究還發(fā)現(xiàn)，HIV整合位點(diǎn)常位于與癌癥、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的基因附近。這引發(fā)了一個(gè)重要問(wèn)題：HIV的這種整合是否會(huì)通過(guò)破壞基因功能，從而導(dǎo)致艾滋病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生？

歷史樣本，未來(lái)希望

研究團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)工作得以完成，得益于早期HIV/AIDS流行期間收集并保存的罕見(jiàn)組織樣本。

“這些志愿者在治療有限、充滿污名和恐懼的時(shí)期愿意提供樣本，展現(xiàn)了勇氣和遠(yuǎn)見(jiàn)，”卡爾加里大學(xué)的分子病毒學(xué)家GuidovanMarle表示。

研究的另一位作者、微生物學(xué)家StephenBarr總結(jié)道：“我們的研究表明，HIV遵循各組織特有的模式，這些模式可能受到局部環(huán)境與免疫反應(yīng)的影響。弄清病毒在基因組中的確切潛伏位置，有助于我們用針對(duì)性療法攻擊這些細(xì)胞和組織——無(wú)論是徹底清除它們，還是永久讓病毒保持沉默。”

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為未來(lái)的艾滋病治愈研究指明了方向：要徹底清除HIV，不能再將全身的病毒庫(kù)視為一個(gè)整體，而必須針對(duì)不同組織的獨(dú)特潛伏策略，開(kāi)發(fā)出“因地制宜”的靶向治療方法。

文章標(biāo)題：Early pandemic HIV-1 integration site preferences differ across anatomical sites

作者：Hinissan P. Kohio, Hannah O. Ajoge, Emile A. Barua,et al.

DOI: 10.1038/s43856-025-01146-5

編譯：松鼠哥