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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關(guān)注

2025年Biotech妖王藥捷安康終于兌現(xiàn)出了一個(gè)BD。

11月3日，藥捷安康發(fā)布公告：公司授予Neurocrine Biosciences（納斯達(dá)克：NBIX）自家平臺中NLRP3抑制劑大中華區(qū)以外的全球開發(fā)權(quán)利，公司有權(quán)獲得首付款并根據(jù)NBIX的開發(fā)和商業(yè)化進(jìn)展獲得里程碑付款，交易總價(jià)值8.815億美元。

這筆交易并未披露首付款，但從藥捷安康管線體系和優(yōu)先級來看， NLRP3抑制劑TT-02332作為處于IND階段的分子，前置付款不會(huì)太高。

從經(jīng)營角度來看，藥捷安康雖然在股價(jià)上賺足市場眼球，但I(xiàn)PO 募資凈額僅有1.61億港元，按2024年和2025H1分別虧損2.75億港元和1.26億港元的情況，預(yù)估計(jì)劃的當(dāng)務(wù)之急是趁在股價(jià)高位打折尋求一筆再融資，當(dāng)然可能公司已經(jīng)自有安排。

不過從這筆交易中可以看出，全球藥企正在對 NLRP3這個(gè)“萬金油”靶點(diǎn)的潛力愈發(fā)重視，有望引領(lǐng)新的BD交易熱潮。

01

NLRP3靶點(diǎn)屬性和NBIX的意圖？

NLRP3（NOD樣受體家族含pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3）炎癥小體確實(shí)是當(dāng)前免疫治療領(lǐng)域一個(gè)非常熱門方向，它是一個(gè)高度敏感的“炎癥中樞”，一旦被異常激活，在多種重大疾病的發(fā)病過程中扮演核心角色。

NLRP3炎癥小體一旦被激活會(huì)觸兩大關(guān)鍵事件：1）生成具有強(qiáng)促炎作用的IL-1β和IL-18并釋放；2）效應(yīng)蛋白Caspase-1切割GSDMD（細(xì)胞焦亡的核心執(zhí)行蛋白），釋放N端片段在膜上成孔，這些孔道同時(shí)也是炎癥因子釋放的通道。

NLRP3炎癥小體活化失調(diào)與多種疾病相關(guān)

（圖源：免疫應(yīng)答與免疫治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

作為上游“炎癥開關(guān)”， NLRP3炎癥小體在多個(gè)疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出強(qiáng)大的干預(yù)能力，尤其是在慢性疾病，涵蓋代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病和自身免疫性疾病等，藥物開發(fā)潛力巨大。比如NLRP3在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜中高表達(dá)，其激活促進(jìn)IL-1β釋放，參與關(guān)節(jié)炎癥和骨破壞；再比如在糖尿病患者中，NLRP3炎癥小體在高血糖狀態(tài)下被激活，誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腎纖維化；在帕金森患者中，NLRP3在小膠質(zhì)細(xì)胞中被α-突觸核蛋白激活，促進(jìn)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡。

從全球開發(fā)路線來看，圍繞 NLRP3炎癥小體藥物分為兩大類，一是直接靶向下游產(chǎn)物IL-1β，這類藥物在自身炎癥性疾病和痛風(fēng)以展現(xiàn)出顯著療效；二是直接靶向NLRP3，解決脫靶毒性和安全性問題是挑戰(zhàn)。

回看 藥捷安康和NBIX的交易，可以發(fā)現(xiàn) NBIX是一家市值過百億美金的美股上市公司，那么入局 NLRP3賽道的意圖幾何？

NBIX是一家專注于CNS和內(nèi)分泌學(xué)的中型藥企，其核心資產(chǎn) 為VMAT2抑制劑Ingrezza，獲批用于遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（核心收入來源）、亨廷頓病舞蹈癥，2024年銷售額高達(dá)23億美元；其次另一款商業(yè)化產(chǎn)品為Crenessity，被用于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH），為全球FIC產(chǎn)品。

不難對應(yīng)， NLRP3無論是在神經(jīng)退行性疾病還是內(nèi)分泌疾病領(lǐng)域都具備很大的待開發(fā)潛力，這與NBIX優(yōu)勢賽道不謀而合。

02

Ventyx Biosciences大放異彩

同樣說起 NLRP3，近來一家美股公司Ventyx Biosciences（納斯達(dá)克 ：VTYX）的 口服CNS穿透型NLRP3管線VTX3232在最新臨床數(shù)據(jù)上大放異彩。

VTYX成長路徑也是一家典型的美股Biotech，2018年成立 且核心管線為TYK2抑制劑VTX958（力求做出一款BIC的TYK2抑制劑），后在2023-2024年經(jīng)歷銀屑病、克羅恩病II期臨床接連失利，后裁員20%轉(zhuǎn)向 NLRP3組合管線，包括用于治療復(fù)發(fā)性心包炎的外周限制性抑制劑VTX2735，和腦透型&用于探索帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的VTX3232。

10月22日，公司公布了VTX3232聯(lián)合司美格魯肽在肥胖和心血管風(fēng)險(xiǎn)因素患者的二期臨床結(jié)果，有意思的是VTX3232并未在減重層面展現(xiàn)出任何效力，卻在降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的各種生物標(biāo)志物指標(biāo)上展現(xiàn)了強(qiáng)勁的效力，同時(shí)也有助于降低肝臟脂肪。

從臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)出發(fā)，主要終點(diǎn)是患者的安全性和耐受性，次要終點(diǎn)為 hsCRP（超敏C反應(yīng)蛋白）相較基線的變化，而探索性重點(diǎn)為 炎癥和NLRP3通路相關(guān)生物標(biāo)志物、肝臟脂肪含量和肝臟炎癥、體重指標(biāo)對于基線的變化。

安全性對于現(xiàn)有的 NLRP3抑制劑無疑是首道難關(guān) ，因?yàn)?首個(gè)被廣泛驗(yàn)證的強(qiáng)效、高特異性NLRP3抑制劑MCC950，在針對RA的II期臨床試驗(yàn)中被意外觀察到的顯著肝臟毒性而終止開發(fā)。而 VTX3232在II期臨床中安全性與安慰劑組相近， 多數(shù)治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）嚴(yán)重程度為輕度至中度，未觀察到嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染事件。

這里需要提一下次要終點(diǎn)hsCRP，它是一種用于檢測體內(nèi)低水平炎癥的靈敏指標(biāo)，在心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)評估和感染性疾病的輔助診斷起到重要作用，而hsCRP數(shù)值大于3mg/L提示心血管高風(fēng)險(xiǎn)（＜1mg/L為低風(fēng)險(xiǎn)）。VTX3232的II期研究顯示其能夠誘導(dǎo)hsCRP水平快速且持久降低，多數(shù)VTX3232治療組受試者在第12周時(shí)hsCRP<2 mg/L，提示VTX3232能顯著降低患者心血管風(fēng)險(xiǎn)。

探索性終點(diǎn)值得一提還有IL-6水平的變化， 與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的正相關(guān)性（高水平IL-6意味著血管壁正處于持續(xù)的炎性狀態(tài)，可能加速動(dòng)脈粥樣硬化，增加嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)）。 VTX3232 的II期研究顯示其能夠 在維持免疫穩(wěn)態(tài)的同時(shí)，將IL-6水平降低至心血管風(fēng)險(xiǎn)閾值以下。

另外， 在第12周時(shí)能夠顯著降低基線肝臟脂肪≥5%的受試者肝臟炎癥，司美格魯肽聯(lián)用組療效更佳。

從近期公司股價(jià)強(qiáng)勁的背景看，主要的邏輯是 VTX3232作為一款 安全的 NLRP3 口服藥物， 生物標(biāo)志物（hsCRP、Lp(a)、IL-6）的改善顯然是超預(yù)期的，這為后續(xù)這款藥物在心血管領(lǐng)域的開發(fā)提供了更多可能性，另外 心血管領(lǐng)域?qū)＜乙哑毡檎J(rèn)可hsCRP作為風(fēng)險(xiǎn)評估指標(biāo)（不再是探索性指標(biāo)），這款藥物臨床所展現(xiàn)的數(shù)據(jù)獲得專家和投資者的進(jìn)一步認(rèn)可。

更令投資者感到具備一定確定性的是， 賽諾菲曾戰(zhàn)略投資2700萬美元投資 VTYX，拿到了 VTX3232項(xiàng)目的獨(dú)家優(yōu)先談判權(quán)，積極的數(shù)據(jù)代表后續(xù)拿到潛在合作伙伴的Deal愈發(fā)穩(wěn)固。

目前，行業(yè)內(nèi)對NLRP3相關(guān)通路的探索也是如火如荼。羅氏的NLRP3抑制劑selnoflast正在帕金森病、心血管疾病和哮喘領(lǐng)域開展I期臨床，諾華在今年9月14億美元收購Tourmaline Bio獲得IL-6單抗（IL-1β誘導(dǎo)IL-6分泌），此次NBIX和藥捷安康的合作進(jìn)一步彰顯了這一通路的潛力和更多可能性。

另外值得期待的是，VTYX另一款 NLRP3 外周限制性抑制劑 VTX2735 治療復(fù)發(fā)性心包炎的II期數(shù)據(jù)也即將在2025Q4公布。

03

NLRP3賽道玩家各顯神通

據(jù)業(yè)內(nèi)人士指出，藥捷安康的NLRP3抑制劑化合物是在突破了諾華的專利基礎(chǔ)上獲得的，那么眾多NLRP3抑制劑玩家中，不得不提的是諾華這個(gè)MNC，除了今年收購Tourmaline Bio，其在2019年收購IFM Therapeutics子公司IFM Tre，獲得了包括DFV890在內(nèi)的NLRP3抑制劑產(chǎn)品組合，交易總額達(dá)15.75億美元。

已公開臨床數(shù)據(jù)顯示，DFV890的Ib期臨床探索在成年髓系疾病患者（包括低危骨髓增生異常綜合征和慢性粒單核細(xì)胞白血病的患者）展開，39例患者分別有18位接受低劑量治療、21例患者接受高劑量治療，其中高劑量組有2例患者因不良事件停藥，10例患者報(bào)告治療相關(guān)不良事件，未出現(xiàn)與DFV890相關(guān)嚴(yán)重不良事件。

基于DFV890的Ib期安全耐受性數(shù)據(jù)，目前諾華在正在推進(jìn)DFV890多項(xiàng)二期臨床探索，范圍覆蓋膝骨關(guān)節(jié)炎、家族性寒冷性自身炎癥綜合征以及旨在為冠心病患者提供抗炎保護(hù)的臨床試驗(yàn)。

另外，DFV890的臨床前數(shù)據(jù)顯示：其活性（IC50值）相比前代化合物提高了約18倍，并且在動(dòng)物模型中的口服生物利用度實(shí)現(xiàn)翻倍，而肝細(xì)胞清除率降至原來的十分之一，證明諾華對于NLRP3方向的開發(fā)非常重視安全性和有自己的獨(dú)特的理解（包括收購下游IL-6抗體的交易也算是全面布局）。

除了大藥企加入戰(zhàn)局外， NLRP3方向 各個(gè)美股Biotech也在各顯神通。

Neumora Therapeutics則是將NLRP3方向的開發(fā)重心放在減重領(lǐng)域，NMRA-215是公司號稱BIC的NLRP3抑制劑，這種說法源自于NMRA-215的腦透性，NMRA-215的大腦滲透性幾乎是VTX3232的三倍。

之所以押注減重方向，在飲食誘導(dǎo)的肥胖（DIO）小鼠模型中，NMRA-215呈劑量依賴性減重，單藥減重幅度最高達(dá)19%，優(yōu)于口服GLP-1，另外與治療劑量司美格魯肽聯(lián)用減重26%，效果顯著。

要知道僅僅以腦透性強(qiáng)這個(gè)說法解釋過于牽強(qiáng)，VTX3232在二期臨床中完全沒有展現(xiàn)減重效果，市場保留疑問。

NodThera的NLRP3抑制劑NT-0796同樣盯上了減重領(lǐng)域和神經(jīng)退行性疾病的藥物市場，NT-0796是一種前體藥物（活性形式NDT-197959），在針對帕金森病患者的Ib/IIa期研究中接受給藥物治療的患者神經(jīng)炎癥標(biāo)志物、神經(jīng)退行性標(biāo)志物水平出現(xiàn)顯著下降，支持進(jìn)一步的臨床探索；另外 ，其臨床前數(shù)據(jù)顯示其可增強(qiáng)現(xiàn)有GLP-1受體激動(dòng)劑的治療效果，目前正在進(jìn)行針對肥胖患者的二期RESOLVE -1臨床。

老面孔BioAge Labs同樣將自身研發(fā)重心轉(zhuǎn)向了NLRP3抑制劑BGE-102，BGE-102在臨床前模型中：無論單藥還是與GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽聯(lián)用，均顯示出顯著減重效果。公司計(jì)劃于2026年啟動(dòng)II期肥胖POC研究，頂線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)于2026年底發(fā)布。

結(jié)語：NLRP3靶點(diǎn)的延展性市場有目共睹，VTYX、諾華的新一代分子已經(jīng)用扎實(shí)的安全性數(shù)據(jù)展現(xiàn)了迭代分子在安全性上的成果，如果能夠在心血管疾病、肥胖又或是CNS領(lǐng)域取得確證的療效突破，那么這個(gè)通路的交易，起爆只是時(shí)間問題。

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