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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關注

2025年Biotech妖王藥捷安康終于兌現(xiàn)出了一個BD。

11月3日，藥捷安康發(fā)布公告：公司授予Neurocrine Biosciences（納斯達克：NBIX）自家平臺中NLRP3抑制劑大中華區(qū)以外的全球開發(fā)權利，公司有權獲得首付款并根據(jù)NBIX的開發(fā)和商業(yè)化進展獲得里程碑付款，交易總價值8.815億美元。

這筆交易并未披露首付款，但從藥捷安康管線體系和優(yōu)先級來看， NLRP3抑制劑TT-02332作為處于IND階段的分子，前置付款不會太高。

從經(jīng)營角度來看，藥捷安康雖然在股價上賺足市場眼球，但IPO 募資凈額僅有1.61億港元，按2024年和2025H1分別虧損2.75億港元和1.26億港元的情況，預估計劃的當務之急是趁在股價高位打折尋求一筆再融資，當然可能公司已經(jīng)自有安排。

不過從這筆交易中可以看出，全球藥企正在對 NLRP3這個“萬金油”靶點的潛力愈發(fā)重視，有望引領新的BD交易熱潮。

01

NLRP3靶點屬性和NBIX的意圖？

NLRP3（NOD樣受體家族含pyrin結構域蛋白3）炎癥小體確實是當前免疫治療領域一個非常熱門方向，它是一個高度敏感的“炎癥中樞”，一旦被異常激活，在多種重大疾病的發(fā)病過程中扮演核心角色。

NLRP3炎癥小體一旦被激活會觸兩大關鍵事件：1）生成具有強促炎作用的IL-1β和IL-18并釋放；2）效應蛋白Caspase-1切割GSDMD（細胞焦亡的核心執(zhí)行蛋白），釋放N端片段在膜上成孔，這些孔道同時也是炎癥因子釋放的通道。

NLRP3炎癥小體活化失調與多種疾病相關

（圖源：免疫應答與免疫治療重點實驗室）

作為上游“炎癥開關”， NLRP3炎癥小體在多個疾病領域展現(xiàn)出強大的干預能力，尤其是在慢性疾病，涵蓋代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病和自身免疫性疾病等，藥物開發(fā)潛力巨大。比如NLRP3在類風濕性關節(jié)炎患者滑膜中高表達，其激活促進IL-1β釋放，參與關節(jié)炎癥和骨破壞；再比如在糖尿病患者中，NLRP3炎癥小體在高血糖狀態(tài)下被激活，誘導腎小管細胞焦亡和炎癥反應，促進腎纖維化；在帕金森患者中，NLRP3在小膠質細胞中被α-突觸核蛋白激活，促進神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡。

從全球開發(fā)路線來看，圍繞 NLRP3炎癥小體藥物分為兩大類，一是直接靶向下游產(chǎn)物IL-1β，這類藥物在自身炎癥性疾病和痛風以展現(xiàn)出顯著療效；二是直接靶向NLRP3，解決脫靶毒性和安全性問題是挑戰(zhàn)。

回看 藥捷安康和NBIX的交易，可以發(fā)現(xiàn) NBIX是一家市值過百億美金的美股上市公司，那么入局 NLRP3賽道的意圖幾何？

NBIX是一家專注于CNS和內分泌學的中型藥企，其核心資產(chǎn) 為VMAT2抑制劑Ingrezza，獲批用于遲發(fā)性運動障礙（核心收入來源）、亨廷頓病舞蹈癥，2024年銷售額高達23億美元；其次另一款商業(yè)化產(chǎn)品為Crenessity，被用于先天性腎上腺皮質增生癥（CAH），為全球FIC產(chǎn)品。

不難對應， NLRP3無論是在神經(jīng)退行性疾病還是內分泌疾病領域都具備很大的待開發(fā)潛力，這與NBIX優(yōu)勢賽道不謀而合。

02

Ventyx Biosciences大放異彩

同樣說起 NLRP3，近來一家美股公司Ventyx Biosciences（納斯達克 ：VTYX）的 口服CNS穿透型NLRP3管線VTX3232在最新臨床數(shù)據(jù)上大放異彩。

VTYX成長路徑也是一家典型的美股Biotech，2018年成立 且核心管線為TYK2抑制劑VTX958（力求做出一款BIC的TYK2抑制劑），后在2023-2024年經(jīng)歷銀屑病、克羅恩病II期臨床接連失利，后裁員20%轉向 NLRP3組合管線，包括用于治療復發(fā)性心包炎的外周限制性抑制劑VTX2735，和腦透型&用于探索帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的VTX3232。

10月22日，公司公布了VTX3232聯(lián)合司美格魯肽在肥胖和心血管風險因素患者的二期臨床結果，有意思的是VTX3232并未在減重層面展現(xiàn)出任何效力，卻在降低心血管風險的各種生物標志物指標上展現(xiàn)了強勁的效力，同時也有助于降低肝臟脂肪。

從臨床試驗設計出發(fā)，主要終點是患者的安全性和耐受性，次要終點為 hsCRP（超敏C反應蛋白）相較基線的變化，而探索性重點為 炎癥和NLRP3通路相關生物標志物、肝臟脂肪含量和肝臟炎癥、體重指標對于基線的變化。

安全性對于現(xiàn)有的 NLRP3抑制劑無疑是首道難關 ，因為 首個被廣泛驗證的強效、高特異性NLRP3抑制劑MCC950，在針對RA的II期臨床試驗中被意外觀察到的顯著肝臟毒性而終止開發(fā)。而 VTX3232在II期臨床中安全性與安慰劑組相近， 多數(shù)治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）嚴重程度為輕度至中度，未觀察到嚴重或機會性感染事件。

這里需要提一下次要終點hsCRP，它是一種用于檢測體內低水平炎癥的靈敏指標，在心腦血管疾病的風險評估和感染性疾病的輔助診斷起到重要作用，而hsCRP數(shù)值大于3mg/L提示心血管高風險（＜1mg/L為低風險）。VTX3232的II期研究顯示其能夠誘導hsCRP水平快速且持久降低，多數(shù)VTX3232治療組受試者在第12周時hsCRP<2 mg/L，提示VTX3232能顯著降低患者心血管風險。

探索性終點值得一提還有IL-6水平的變化， 與心血管風險之間存在顯著的正相關性（高水平IL-6意味著血管壁正處于持續(xù)的炎性狀態(tài)，可能加速動脈粥樣硬化，增加嚴重心血管事件的風險）。 VTX3232 的II期研究顯示其能夠 在維持免疫穩(wěn)態(tài)的同時，將IL-6水平降低至心血管風險閾值以下。

另外， 在第12周時能夠顯著降低基線肝臟脂肪≥5%的受試者肝臟炎癥，司美格魯肽聯(lián)用組療效更佳。

從近期公司股價強勁的背景看，主要的邏輯是 VTX3232作為一款 安全的 NLRP3 口服藥物， 生物標志物（hsCRP、Lp(a)、IL-6）的改善顯然是超預期的，這為后續(xù)這款藥物在心血管領域的開發(fā)提供了更多可能性，另外 心血管領域專家已普遍認可hsCRP作為風險評估指標（不再是探索性指標），這款藥物臨床所展現(xiàn)的數(shù)據(jù)獲得專家和投資者的進一步認可。

更令投資者感到具備一定確定性的是， 賽諾菲曾戰(zhàn)略投資2700萬美元投資 VTYX，拿到了 VTX3232項目的獨家優(yōu)先談判權，積極的數(shù)據(jù)代表后續(xù)拿到潛在合作伙伴的Deal愈發(fā)穩(wěn)固。

目前，行業(yè)內對NLRP3相關通路的探索也是如火如荼。羅氏的NLRP3抑制劑selnoflast正在帕金森病、心血管疾病和哮喘領域開展I期臨床，諾華在今年9月14億美元收購Tourmaline Bio獲得IL-6單抗（IL-1β誘導IL-6分泌），此次NBIX和藥捷安康的合作進一步彰顯了這一通路的潛力和更多可能性。

另外值得期待的是，VTYX另一款 NLRP3 外周限制性抑制劑 VTX2735 治療復發(fā)性心包炎的II期數(shù)據(jù)也即將在2025Q4公布。

03

NLRP3賽道玩家各顯神通

據(jù)業(yè)內人士指出，藥捷安康的NLRP3抑制劑化合物是在突破了諾華的專利基礎上獲得的，那么眾多NLRP3抑制劑玩家中，不得不提的是諾華這個MNC，除了今年收購Tourmaline Bio，其在2019年收購IFM Therapeutics子公司IFM Tre，獲得了包括DFV890在內的NLRP3抑制劑產(chǎn)品組合，交易總額達15.75億美元。

已公開臨床數(shù)據(jù)顯示，DFV890的Ib期臨床探索在成年髓系疾病患者（包括低危骨髓增生異常綜合征和慢性粒單核細胞白血病的患者）展開，39例患者分別有18位接受低劑量治療、21例患者接受高劑量治療，其中高劑量組有2例患者因不良事件停藥，10例患者報告治療相關不良事件，未出現(xiàn)與DFV890相關嚴重不良事件。

基于DFV890的Ib期安全耐受性數(shù)據(jù)，目前諾華在正在推進DFV890多項二期臨床探索，范圍覆蓋膝骨關節(jié)炎、家族性寒冷性自身炎癥綜合征以及旨在為冠心病患者提供抗炎保護的臨床試驗。

另外，DFV890的臨床前數(shù)據(jù)顯示：其活性（IC50值）相比前代化合物提高了約18倍，并且在動物模型中的口服生物利用度實現(xiàn)翻倍，而肝細胞清除率降至原來的十分之一，證明諾華對于NLRP3方向的開發(fā)非常重視安全性和有自己的獨特的理解（包括收購下游IL-6抗體的交易也算是全面布局）。

除了大藥企加入戰(zhàn)局外， NLRP3方向 各個美股Biotech也在各顯神通。

Neumora Therapeutics則是將NLRP3方向的開發(fā)重心放在減重領域，NMRA-215是公司號稱BIC的NLRP3抑制劑，這種說法源自于NMRA-215的腦透性，NMRA-215的大腦滲透性幾乎是VTX3232的三倍。

之所以押注減重方向，在飲食誘導的肥胖（DIO）小鼠模型中，NMRA-215呈劑量依賴性減重，單藥減重幅度最高達19%，優(yōu)于口服GLP-1，另外與治療劑量司美格魯肽聯(lián)用減重26%，效果顯著。

要知道僅僅以腦透性強這個說法解釋過于牽強，VTX3232在二期臨床中完全沒有展現(xiàn)減重效果，市場保留疑問。

NodThera的NLRP3抑制劑NT-0796同樣盯上了減重領域和神經(jīng)退行性疾病的藥物市場，NT-0796是一種前體藥物（活性形式NDT-197959），在針對帕金森病患者的Ib/IIa期研究中接受給藥物治療的患者神經(jīng)炎癥標志物、神經(jīng)退行性標志物水平出現(xiàn)顯著下降，支持進一步的臨床探索；另外 ，其臨床前數(shù)據(jù)顯示其可增強現(xiàn)有GLP-1受體激動劑的治療效果，目前正在進行針對肥胖患者的二期RESOLVE -1臨床。

老面孔BioAge Labs同樣將自身研發(fā)重心轉向了NLRP3抑制劑BGE-102，BGE-102在臨床前模型中：無論單藥還是與GLP-1受體激動劑司美格魯肽聯(lián)用，均顯示出顯著減重效果。公司計劃于2026年啟動II期肥胖POC研究，頂線數(shù)據(jù)預計于2026年底發(fā)布。

結語：NLRP3靶點的延展性市場有目共睹，VTYX、諾華的新一代分子已經(jīng)用扎實的安全性數(shù)據(jù)展現(xiàn)了迭代分子在安全性上的成果，如果能夠在心血管疾病、肥胖又或是CNS領域取得確證的療效突破，那么這個通路的交易，起爆只是時間問題。

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