近日，《自然通訊》上發(fā)布了一篇名為《短暫的雷帕霉素治療可避免宿主對AAV遞送的抗HIV抗體產(chǎn)生不必要的免疫反應(yīng)》的文章。

這項(xiàng)研究的重大突破在于，成功解決了腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法在遞送抗HIV廣譜中和抗體（bnAbs）時，宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗藥物抗體（ADA）導(dǎo)致療法失效的核心難題。

研究人員通過在AAV給藥的關(guān)鍵“窗口期”內(nèi)，進(jìn)行僅14周的雷帕霉素（Rapamycin）短暫干預(yù)，有效利用該藥物增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的數(shù)量，從而成功“勸導(dǎo)”免疫系統(tǒng)建立對bnAbs的長期免疫耐受。

這一策略在恒河猴實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了80%的高成功率（15次嘗試中12次成功），確保了抗體在停藥后仍能長期、穩(wěn)定地在體內(nèi)高濃度表達(dá)，從而有望將HIV防治模式從反復(fù)輸注革新為 “單次注射、長期保護(hù)”，極大地解鎖了HIV基因療法的“功能性治愈”潛力。

01

從“輸血”到“造血”的跨越

在對抗HIV病毒的漫長戰(zhàn)役中，廣譜中和抗體（bnAbs）被視為極具潛力的“殺手锏”。它們能夠像“特種部隊(duì)”一樣，高效識別并清除多種變異的HIV毒株。

然而，傳統(tǒng)的抗體療法存在兩大痛點(diǎn)：一是成本高昂，二是需要定期、反復(fù)的靜脈注射，患者依從性難以保障。

因此，科學(xué)界的終極目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)“自體抗體工廠”——通過基因療法，讓患者自身細(xì)胞持續(xù)不斷地生產(chǎn)和供應(yīng)抗體，達(dá)到一針終身的理想效果。

02

免疫系統(tǒng)為何“拒絕接

實(shí)現(xiàn)“自體抗體工廠”的關(guān)鍵載體是腺相關(guān)病毒（AAV）。

AAV的使命：AAV被比作“高效快遞”，它將編碼bnAbs的基因“設(shè)計圖紙”準(zhǔn)確無誤地遞送到肌肉等長壽細(xì)胞中。

免疫排斥：遺憾的是，這項(xiàng)技術(shù)常被宿主免疫系統(tǒng)“截胡”。免疫系統(tǒng)會將AAV遞送的bnAbs視為“異己分子”，迅速產(chǎn)生抗藥物抗體（ADA）。

后果嚴(yán)重：ADA的出現(xiàn)等同于“免疫警察”清除“體內(nèi)工廠”的產(chǎn)品，導(dǎo)致抗體水平驟降，治療效果功虧一簣。這也是AAV基因療法走向臨床應(yīng)用的最大阻礙。

03

雷帕霉素的“免疫勸導(dǎo)術(shù)”

面對這一難題，美國邁阿密大學(xué)和加州大學(xué)洛杉磯分校的研究團(tuán)隊(duì)，提出并驗(yàn)證了一個巧妙的解決方案：在AAV給藥的關(guān)鍵“窗口期”，短暫地使用免疫調(diào)節(jié)劑——雷帕霉素（Rapamycin，即西羅莫司）。

雷帕霉素本身是一種臨床常用的藥物，主要用于抑制器官移植后的排斥反應(yīng)，其安全性有保障。

研究人員的思路是：用雷帕霉素來“勸導(dǎo)”免疫系統(tǒng)，讓它在抗體工廠建立初期保持“克制”與“容忍”。

04

令人振奮的成功率

研究人員在小鼠和非人類靈長類動物（恒河猴）身上進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)：

小鼠實(shí)驗(yàn)（12周短暫治療）：所有接受雷帕霉素治療的小鼠均未檢測到針對bnAb的ADA。它們的體內(nèi)抗體水平持續(xù)保持穩(wěn)定，而未接受治療的對照組則迅速產(chǎn)生ADA并失效。

恒河猴實(shí)驗(yàn)（14周短暫治療）：猴子同時注射了三種關(guān)鍵bnAbs（3BNC117、10-1074和PGT145）的AAV載體。

成功率高達(dá)80%：在總共15次抗體遞送嘗試中，有12次實(shí)現(xiàn)了長期、連續(xù)的抗體遞送。即使在停用雷帕霉素后，抗體水平依然維持在有效的治療濃度。

05

劑量精準(zhǔn)與Treg細(xì)胞

研究進(jìn)一步揭示了成功的關(guān)鍵機(jī)制：

劑量是王道：少數(shù)幾次遞送失敗的案例，都發(fā)生在雷帕霉素血藥濃度降至亞治療水平（低于有效劑量）的猴子身上。這強(qiáng)調(diào)了在AAV給藥后的特定“窗口期”，必須嚴(yán)格控制雷帕霉素的精準(zhǔn)劑量。

和平使者Treg：雷帕霉素的成功得益于它對免疫細(xì)胞的調(diào)控。它能顯著增加體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量。Treg細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的“維穩(wěn)部隊(duì)”，能夠主動抑制針對bnAb的免疫排斥反應(yīng)，從而為“抗體工廠”的長期運(yùn)作創(chuàng)造了免疫耐受的環(huán)境。

06

對未來HIV防治的深遠(yuǎn)影響

這項(xiàng)研究通過短暫的藥物干預(yù)，高效解決了AAV基因療法應(yīng)用中的核心免疫障礙，為HIV的預(yù)防和治療開啟了全新的篇章。

革新治療模式：從此前的反復(fù)輸注，轉(zhuǎn)向單次注射、長期保護(hù)的模式。

功能性治愈希望：長期、穩(wěn)定的bnAb高濃度表達(dá)，有望實(shí)現(xiàn)對病毒的持續(xù)抑制，甚至為最終實(shí)現(xiàn)功能性治愈提供了堅(jiān)實(shí)的路線圖。

研究團(tuán)隊(duì)指出，下一步將致力于通過更完善的猴子試驗(yàn)，確定雷帕霉素的最優(yōu)劑量和最短治療周期，以期早日將這項(xiàng)突破性技術(shù)推向人體臨床試驗(yàn)，造福全球的HIV感染者及高危人群。

文章標(biāo)題：Transient rapamycin treatment avoids unwanted host immune responses toward AAV-delivered anti-HIV antibodies

作者：Fuchs, S.P., Mondragon, P.G., Zabizhin, R. et al.

DOI：doi.org/10.1038/s41467-025-63970-6

編譯：松鼠哥