在顯微鏡下，研究者正在觀察某個(gè)細(xì)胞的狀態(tài)。它可能正在分化、受藥物作用，或者被輻射輕微損傷。如果能預(yù)測它接下來會發(fā)生什么——會凋亡？轉(zhuǎn)分化？恢復(fù)？——我們就能提前干預(yù)疾病、優(yōu)化藥物設(shè)計(jì)。

這一想法如今正在美國哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）與斯坦福大學(xué)（Stanford University）等的研究團(tuán)隊(duì)手下變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。他們提出了一種名為 Squidiff 的基于擴(kuò)散模型（diffusion model）的細(xì)胞狀態(tài)預(yù)測框架，能在多種擾動條件下生成「未來的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組」。

該研究以「Squidiff: predicting cellular development and responses to perturbations using a diffusion model」為題，于 2025 年 11 月 3 日刊登在《Nature Methods》。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41592-025-02877-y

細(xì)胞系統(tǒng)中的 AI 視角

在單細(xì)胞生物學(xué)中，常用 RNA 測序（scRNA-seq）來觀察細(xì)胞的基因表達(dá)譜。但這些數(shù)據(jù)只是靜態(tài)快照——研究者只能看到「此刻的細(xì)胞」，卻看不到它「接下來的變化」。

以往的算法如scGen、GEARS嘗試預(yù)測擾動后的狀態(tài)，但都有局限：它們假設(shè)擾動與反應(yīng)的關(guān)系是線性的；很難捕捉到細(xì)胞發(fā)育或藥物反應(yīng)中的非線性動態(tài)軌跡；對復(fù)雜多擾動（如藥物聯(lián)用、雙基因編輯）往往失效。

Squidiff 的思路與之不同——它引入了擴(kuò)散模型的時(shí)間逆推機(jī)制：通過學(xué)習(xí)細(xì)胞表達(dá)譜從「噪聲」到「有序狀態(tài)」的生成過程，模型不僅能還原靜態(tài)數(shù)據(jù)，更能模擬狀態(tài)轉(zhuǎn)變的過程。

圖 1：Squidiff 概述及其在合成數(shù)據(jù)上的性能。

Squidiff 可生成代表不同細(xì)胞狀態(tài)的新轉(zhuǎn)錄組，并利用這些信息合并各種擾動條件，包括基因編輯和具有特定結(jié)構(gòu)和劑量的藥物化合物。接下來，它能在潛空間中逐步生成符合條件的未來表達(dá)譜。

Squidiff 集成了數(shù)據(jù)生成用的擴(kuò)散模型和用于編碼潛在表示的語義編碼器，有了它，研究者就可以給模型「加一個(gè)條件」，例如「給予藥物X」或「暴露在輻射劑量Y」，AI 就能輸出該細(xì)胞在這些條件下的轉(zhuǎn)錄組預(yù)測。

AI 模擬發(fā)育、藥物與輻射三類擾動

為了解釋 Squidiff 框架，研究者們在多個(gè)數(shù)據(jù)集上驗(yàn)證了 Squidiff 的能力。

以 iPSC 分化的公共單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)集為例，僅根據(jù)第 0 天和第 3 天的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，Squidiff 就通過擴(kuò)散和去噪過程有效地捕獲了從第 0 天到第 3 天從 iPSC 到中胚層和最終內(nèi)胚層細(xì)胞的狀態(tài)變化。

Squidiff 還可以預(yù)測細(xì)胞對基因擾動和藥物治療的反應(yīng)。通過利用向量運(yùn)算，訓(xùn)練完畢的 Squidiff 模型可以跨條件泛化單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，準(zhǔn)確模擬復(fù)雜的細(xì)胞反應(yīng)。在雙基因敲除實(shí)驗(yàn)（ZBTB25 + PTPN12）中，Squidiff 成功預(yù)測出下游信號的非線性疊加模式，性能顯著優(yōu)于 scGen 與 GEARS。

圖 2：Squidiff 預(yù)測細(xì)胞分化（部分）。

最后，團(tuán)隊(duì)將 Squidiff 應(yīng)用于血管類器官（blood vessel organoid）暴露實(shí)驗(yàn)，模型準(zhǔn)確再現(xiàn)輻射后炎癥反應(yīng)、p53 通路激活、細(xì)胞凋亡上調(diào)等轉(zhuǎn)錄信號，并進(jìn)一步預(yù)測G-CSF（粒細(xì)胞刺激因子）處理可顯著緩解這些分子變化。

細(xì)胞的預(yù)測方式

Squidiff 模型打開了一條用生成式模型做生物學(xué)假設(shè)演化實(shí)驗(yàn)的道路。這意味著研究者可以在不動細(xì)胞、不開實(shí)驗(yàn)的情況下，模擬不同藥物、劑量或輻射條件下的基因表達(dá)變化。

在藥物開發(fā)中，它能用于篩選最可能有效的組合；在放射生物學(xué)中，它能預(yù)測劑量–響應(yīng)曲線與修復(fù)窗口。Squidiff 不僅能成為治療應(yīng)用的工具，而且可以繼續(xù)完善揭示細(xì)胞適應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)和命運(yùn)決定的根本機(jī)制的途徑。

未來的工作中，提高 Squidiff 的可擴(kuò)展性和計(jì)算效率對于將其應(yīng)用于大規(guī)模數(shù)據(jù)集并確立 Squidiff 作為一個(gè)更通用的基礎(chǔ)模型至關(guān)重要。它仍需要整合更多的多組學(xué)數(shù)據(jù)，以此完善其預(yù)測機(jī)制。