代謝相關脂肪性肝病（MASLD，俗稱“脂肪肝”）是最常見的慢性肝病之一，影響全球多達38%的人口。代謝相關脂肪性肝炎（MASH）是MASLD的較嚴重形式，約20%-30%的MASLD患者會進展為MASH，一旦進入MASH階段，疾病可能進一步向肝纖維化、肝硬化發(fā)展，還與較高的心血管、腫瘤和肝臟不良事件發(fā)生率以及死亡風險相關。

　　目前針對MASH僅有個別藥物獲批，患者仍需要更多有效治療方案的選擇，尤其是能夠同時快速實現(xiàn)MASH病情改善和體重減輕的療法。

　　日前，《柳葉刀》發(fā)表一項名為IMPACT的2b期臨床試驗的中期分析結果，創(chuàng)新在研療法pemvidutide可顯著提高“MASH消退且纖維化未惡化”的患者比例（52%~58% vs 20%），并能顯著減少肝臟脂肪，帶來具有臨床意義的體重減輕，且耐受性良好。

　　截圖來源：The Lancet

　　Pemvidutide是一款基于多肽的GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動劑。胰高血糖素的激活可直接作用于肝臟，包括減少肝臟脂肪、炎癥和纖維化，而GLP-1受體則介導代謝效應，例如抑制食欲和減輕體重。不同于其他在研GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動劑的GLP-1偏向性活性，pemvidutide在兩種受體上具有1:1的激動劑效力。

　　同時，在同等濃度下，pemvidutide的血漿峰值濃度較低，但總體暴露量與大多數(shù)GLP-1類藥物相似，這可能是由于其偶聯(lián)設計延長了血漿半衰期，鑒于GLP-1類藥物的胃腸道副作用與峰值濃度相關，這一獨特的藥代動力學特性使其無需劑量遞增即可使用。

　　圖片來源：123RF

　　IMPACT研究是一項為期48周的2b期臨床試驗，在83個研究中心共納入212例經(jīng)活檢證實為MASH且合并F2–F3期肝纖維化的患者。患者按1:2:2隨機分組，分別接受每周一次皮下注射pemvidutide（1.2 mg或1.8 mg，無需劑量遞增）或安慰劑，療程為48周。

　　Pemvidutide組達到了雙重主要終點之一：24周時實現(xiàn)MASH消退（resolution）且纖維化無惡化的患者比例顯著更高（組間差異均p＜0.0001），在1.2 mg組為58%（24/41），在1.8 mg組為52%（45/85），而安慰劑組僅20%（18/86）。

MASH消退（resolution）定義為：疾病活動性評分（NAS）至少降低2分，無肝細胞氣球樣變；NAS小葉炎癥評分0/1（殘留<2個病灶或無）。

　　論文指出，在24周的早期時間點，相比其他已獲批準或在研MASH療法（包括療程更長、給藥間隔更短的療法），pemvidutide帶來的MASH消退程度的療效相似或更佳。

　　在另一個雙重主要終點方面——肝纖維化至少改善1級且MASH無惡化，pemvidutide兩個劑量組達到該終點的患者比例雖然均更高（1.2 mg組33%[13/41]，1.8 mg組36%[30/85]），但相較于安慰劑組（28%[24/86]）的差異均未達到統(tǒng)計學顯著性。

　　▲各組患者達到雙重主要終點的比例。A：24周時實現(xiàn)MASH消退且纖維化無惡化 B：肝纖維化至少改善1級且MASH無惡化（圖片來源：參考資料[1]）

　　但多項次要終點和探索性分析均顯示積極信號。達到MASH消退且纖維化改善≥1期的患者比例在pemvidutide 1.2 mg組為24%（10/41），在pemvidutide 1.8 mg組為24%（21/85），在安慰劑組為14%（13/86）。

　　尤其亮眼的是，pemvidutide 1.2 mg組和1.8 mg組患者的肝臟脂肪相對基線下降分別達52%和58%，遠高于安慰劑組的11%。兩組更有31%和44%的患者肝臟脂肪含量恢復正常（≤5%），遠高于安慰劑組的4%。

　　多項血液生物標志物以及影像學指標也一致提示，pemvidutide組患者纖維化減少、肝臟炎癥改善。針對病理性肝纖維化區(qū)域比例的事后分析表明，纖維化已顯著改善，但F2和F3期的消退并不完全。論文指出，這表明pemvidutide存在持續(xù)的抗纖維化作用，在更長時間的試驗中，或許能夠實現(xiàn)纖維化的徹底改善。

　　Pemvidutide也展現(xiàn)出對代謝健康的多重益處。

　　24周時，1.2 mg組和1.8 mg組的體重分別減輕4.8%和5.8%，而安慰劑組僅減輕0.5%，且體重減輕的趨勢仍在持續(xù)，尚未進入平臺期。

　　1.2 mg組和1.8 mg組的腰圍分別減少3.2%和3.5%，而安慰劑組反而還增加了0.9%。

　　1.2 mg組和1.8 mg組的收縮壓/舒張壓分別下降4.8/1.1 mmHg和4.2/1.6 mmHg，而安慰劑組反而增加0.6/0.1 mmHg。

　　論文強調，減重是MASH治療的核心，肥胖是大多數(shù)人發(fā)生MASH的主要驅動因素，同時治療MASH和肥胖可能有助于綜合解決這些患者的病因。

　　▲各組患者在24周時的體重變化（左），以及試驗期間體重變化趨勢（右）（圖片來源：參考資料[1]）

　　Pemvidutide在24周治療中具有良好的安全性和耐受性。不良事件發(fā)生率在1.2 mg組為78%（32/41），在1.8 mg組為81%（69/85），在安慰劑組為67%（58/86），多數(shù)為輕中度。因不良事件導致的停藥率極低（1.2 mg組無停藥，1.8 mg組1%，安慰劑組2%）。

　　IMPACT試驗首席研究者、休斯頓衛(wèi)理公會醫(yī)院（Houston Methodist Hospital）Mazen Noureddin教授表示，“MASH治療的主要目標是逆轉肝纖維化，以防止病情發(fā)展為肝硬化或出現(xiàn)其他嚴重并發(fā)癥，IMPACT試驗的24周臨床數(shù)據(jù)總體上非常令人鼓舞，pemvidutide有可能顯著改變這種疾病的進程。”

　　總體而言，當前數(shù)據(jù)支持pemvidutide作為肥胖患者MASH治療藥物的潛力。后續(xù)更大規(guī)模、更長時間的試驗將進一步驗證其對肝纖維化逆轉和長期療效的影響。

　　這項試驗的48周結果預計將于2025年第四季度公布。目前pemvidutide擬用于MASH和酒精使用障礙（AUD）治療的適應癥已獲得美國FDA的快速通道資格。

　　題圖來源：123RF

　　參考資料

　　[1]Mazen Noureddin, et al., (2025).Safety and efficacy of weekly pemvidutide versus placebo for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (IMPACT): 24-week results from a multicentre, randomised, double-blind, phase 2b study. The Lancet,

　　DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02114-2

　　[2]Altimmune Announces Publication Of IMPACT Phase 2b Trial Data In The Lancet And Concurrent Late-Breaking Oral Presentation At AASLD The Liver Meeting? 2025. Retrieved Nov 12, 2025, fromhttps://ir.altimmune.com/news-releases/news-release-details/altimmune-announces-publication-impact-phase-2b-trial-data

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