導(dǎo)讀：mRNA疫苗因其高效、安全、易生產(chǎn)的特性，成為癌癥免疫治療的前沿方向。然而，目前的研究仍面臨一些挑戰(zhàn)，包括腫瘤抗原選擇的復(fù)雜性、疫苗穩(wěn)定性和耐藥性的發(fā)展。

2025年4月，四川大學(xué)華西醫(yī)院仝愛平研究員發(fā)表綜述文章，系統(tǒng)回顧了癌癥mRNA疫苗的結(jié)構(gòu)和工藝優(yōu)化策略、遞送載體、臨床試驗(yàn)及挑戰(zhàn)。整體來看，mRNA疫苗能誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)，且臨床安全性良好；個(gè)性化新抗原疫苗的出現(xiàn)為癌癥治療提供了新方向。然而，腫瘤異質(zhì)性、耐藥性、動物模型局限性等問題仍需突破。未來，人工智能、新型遞送系統(tǒng)與聯(lián)合療法的結(jié)合有望推動該領(lǐng)域快速發(fā)展。

01

研究背景

全球每年約1000 萬人死于癌癥，傳統(tǒng)治療方法存在腫瘤復(fù)發(fā)和嚴(yán)重副作用等問題。癌癥疫苗等免疫療法是癌癥治療的一種有效策略。

癌癥治療性疫苗包括合成肽疫苗、細(xì)胞疫苗、核酸疫苗（DNA 和 mRNA 疫苗）和病毒載體疫苗。其中mRNA 疫苗具有獨(dú)特優(yōu)勢，如降低宿主基因組突變風(fēng)險(xiǎn)、合成技術(shù)成熟、能編碼全長腫瘤抗原，增強(qiáng) T 細(xì)胞反應(yīng)。其發(fā)展歷程從 1961 年 mRNA 被發(fā)現(xiàn)，到 1995 年首個(gè) mRNA 癌癥疫苗基于小鼠模型誕生，再到 2017 年首個(gè)個(gè)性化 mRNA 癌癥疫苗進(jìn)入人體試驗(yàn)。

02

mRNA序列及工藝優(yōu)化策略

結(jié)構(gòu)修飾提升穩(wěn)定性：提高加帽效率、針對不同靶細(xì)胞選擇合適的3' Poly (A) 尾長度，可增強(qiáng) mRNA 穩(wěn)定性和翻譯效率。

核苷修飾調(diào)節(jié)免疫與翻譯：使用化學(xué)修飾核苷酸，如假尿苷（Ψ）、N1-甲基假尿苷（m1Ψ）等，可抑制宿主免疫系統(tǒng)對外源性mRNA 的識別和降解，避免先天免疫系統(tǒng)激活，提高蛋白質(zhì)翻譯效率。但需注意的是，不同修飾核苷酸在不同 RNA 中的作用不同，如 m6A 是 環(huán)狀RNA（circRNA）的關(guān)鍵翻譯起始因子，Ψ修飾可能不適用于自復(fù)制RNA（saRNA）。

序列優(yōu)化增強(qiáng)翻譯與穩(wěn)定性：對 mRNA 的非翻譯區(qū)（UTR）和開放閱讀框（ORF）進(jìn)行修飾。優(yōu)化 UTR 的密碼子序列可增強(qiáng)翻譯效率，避免特定起始密碼子和穩(wěn)定二級結(jié)構(gòu)，選擇合適的 3' UTR 來源可增強(qiáng)穩(wěn)定性；優(yōu)化 ORF 序列，如使用高頻密碼子、減少尿苷（U）含量、考慮翻譯速率對蛋白質(zhì)折疊的影響、避免形成穩(wěn)定二級結(jié)構(gòu)等，可提高蛋白質(zhì)表達(dá)水平。

純化技術(shù)去除雜質(zhì)：體外合成的 mRNA 含有雜質(zhì)，會阻礙翻譯和激活先天免疫反應(yīng)。使用陰離子交換色譜、HPLC 等技術(shù)去除 RNA 副產(chǎn)物，有利于提高蛋白質(zhì)翻譯效率；對于 circRNA，結(jié)合尺寸排阻色譜（SEC）、HPLC 和核酸酶消化可實(shí)現(xiàn)高效純化，純化效率可達(dá) 90%。

根據(jù)青鳥核酸（RNASci）豐富的項(xiàng)目服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，不同mRNA、circRNA純度影響其體外表達(dá)水平，mRNA主要受雙鏈RNA（dsRNA）雜質(zhì)的影響，circRNA受線性前體RNA、nicked RNA的影響。更多IVT RNA純化相關(guān)問題歡迎與菌菌探討：199 2658 2926。

03

遞送載體與給藥方式

mRNA 疫苗的遞送載體包括病毒載體、病毒樣載體和非病毒載體。病毒載體如腺病毒、腺相關(guān)病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體，存在免疫原性、安全性和生產(chǎn)成本高等問題。病毒樣顆粒（VLP）載體安全性較高，但生產(chǎn)復(fù)雜、成本高。

非病毒載體中，脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）應(yīng)用最為廣泛，能保護(hù) RNA 穩(wěn)定，但存在肝趨向性、組織分布有限等問題，靶向LNP的開發(fā)是一個(gè)突破方向。其他非病毒遞送載體包括魚精蛋白、陽離子聚合物、樹突狀細(xì)胞（DCs）、外泌體等。

mRNA疫苗的給藥方式包括肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射、靜脈注射、霧化吸入、瘤內(nèi)注射、口服給藥和微針注射等。不同輸注方法各有優(yōu)勢，如皮下和皮內(nèi)注射可誘導(dǎo)強(qiáng)烈全身反應(yīng)，肌肉注射免疫反應(yīng)更有效，瘤內(nèi)注射直接針對癌細(xì)胞，靜脈注射可使 mRNA 分布到更多淋巴器官，霧化吸入主要針對肺部疾病，口服給藥方便且易被胃腸道免疫細(xì)胞吸收，微針注射是微創(chuàng)無痛的經(jīng)皮給藥方式。

04

癌癥mRNA疫苗臨床試驗(yàn)進(jìn)展

目前多款mRNA癌癥疫苗正在開展臨床試驗(yàn)，編碼腫瘤通用抗原或個(gè)性化抗原。

國際mRNA三巨頭公司BioNTech、Moderna、Curevac均布局了基于癌癥通用抗原的mRNA疫苗管線，包括：BNT111、BNT113、BNT116、mRNA-4359、CV9103、CV9104和CVGBM。國內(nèi)新興mRNA企業(yè)也布局了通用型mRNA癌癥疫苗，例如嘉晨西海（saRNA疫苗JCXH-212）、艾博生物（EGFP抗原）、云頂新耀（肺癌等多癌種TAA）、臻知醫(yī)學(xué)（食管鱗癌TAA）等。

mRNA個(gè)性化癌癥疫苗的代表性管線為Moderna開發(fā)的mRNA-4157（V940），是目前進(jìn)展最快的mRNA癌癥疫苗，正在開展3期臨床試驗(yàn)（NCT06077760）。mRNA-4157編碼多達(dá)34種患者特異性腫瘤抗原。BioNTech 的個(gè)性化癌癥疫苗 BNT-122（autogene cevumeran）編碼癌癥患者來源的多達(dá) 20 種新抗原，處于臨床2期階段。此外，國內(nèi)企業(yè)開發(fā)的mRNA個(gè)性化腫瘤疫苗管線包括Gritstone bio（saRNA疫苗GRANITE-001）、立康生命科技（LK101）、因諾緯克（InnoPCV）、斯微生物（SW1115C3）、云頂新耀（EVM16）、紐安津（iNeo-Vac-R01）、新合生物（XH001）、上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院（mRNA-0523-L001）等。

mRNA疫苗與其他癌癥藥物的聯(lián)合療法有望增強(qiáng)協(xié)調(diào)治療效果。例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 抑制劑）與腫瘤疫苗聯(lián)合可刺激抗腫瘤反應(yīng)，延長患者生存期；CAR-T 細(xì)胞療法與腫瘤疫苗聯(lián)合的協(xié)同抗癌作用也在探索中。

05

臨床挑戰(zhàn)與未來展望

mRNA疫苗的臨床應(yīng)用面臨諸多挑戰(zhàn)，如缺乏合適的臨床前動物模型，人源化小鼠模型存在局限性，患者來源的腫瘤異種移植（PDX）模型和類器官模型更具前景。腫瘤存在耐藥性和免疫逃逸問題，腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致抗原突變，腫瘤細(xì)胞招募免疫抑制細(xì)胞和表達(dá)免疫抑制分子。確定最佳藥物劑量和適用范圍困難，個(gè)性化疫苗生產(chǎn)時(shí)間長，且存在腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)低、高質(zhì)量新抗原不足等問題。

未來應(yīng)聚焦于開發(fā)個(gè)性化癌癥疫苗，通過新一代測序和優(yōu)化算法篩選個(gè)性化抗原。加強(qiáng)多種免疫佐劑的研究和開發(fā)，針對低免疫細(xì)胞浸潤和低免疫原性腫瘤開發(fā)mRNA 疫苗佐劑。結(jié)合實(shí)時(shí)監(jiān)測和自適應(yīng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，加速個(gè)性化疫苗評估。探索 mRNA 疫苗與腸道菌群調(diào)節(jié)的聯(lián)合效果，根據(jù)個(gè)體腸道菌群特征設(shè)計(jì)疫苗，補(bǔ)充免疫刺激微生物，增強(qiáng)疫苗療效。

參考文獻(xiàn)

[1] Li H, Min L, Du H, Wei X, Tong A. Cancer mRNA vaccines: clinical application progress and challenges. Cancer Lett. 2025 Apr 28;625:217752. doi: 10.1016/j.canlet.2025.217752.

[2] ?ak MM, Zangi L. Clinical development of therapeutic mRNA applications. Mol Ther. 2025 Mar 25:S1525-0016(25)00208-4. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.03.034.

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撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice